吡啶(嘧啶)胺类衍生物及其应用的制作方法

本发明涉及化学医药领域，尤其涉及吡啶(嘧啶)胺类衍生物及其应用。

背景技术：

1、精神分裂症(schizophrenia)发病隐蔽，且收治率低，终生患病率较高。目前世界人口中约有0.3-0.7％在其一生中受到精神分裂症的影响，2016年全球估计有超过2100万名精神分裂症患者；现在抗精神分裂症的药物主要有典型抗精神分裂药物和非典型抗精神分裂药物，但当前的精神分裂症治疗药物因其强烈阻断多巴胺受体，故而导致锥体外系反应(eps)、迟发性运动障碍以及泌乳素增加等不良反应。在医疗领域，虽然睡眠障碍(sleepdisorder)的治疗已经有多种类型、作用于不同靶点的活性化合物可利用，但易成瘾性、耐药性以及后遗效应等不良反应依然是尚未解决的问题。

2、传统上习惯把通过阻断多巴胺d2受体发挥药理作用的抗精神病药物称为第一代抗精神病药物，即“典型”抗精神病药物(如氟哌啶醇)，它们治疗精神分裂症阳性症状有突破性，但未能治疗阴性症状和认知障碍。典型抗精神病药物一般有严重的eps副作用，并且对三分之一的精神分裂症病人无效。

3、20世纪60年代以后，又陆续开发了一系列新一代抗精神病药，包括齐拉西酮(ziprasidone)、利培酮(risperidone)等，被称为第二代抗精神病药物，即新型抗精神病药，虽然它们各自的药理作用不完全一致，但却具有共同的药理特征，即对5-羟色胺(5-ht)受体(5-ht1a、2a、2c)和去甲肾上腺素(na)受体(α1、α2)的亲和力远比对d2受体的要高。其临床效果与第一代抗精神病药物相比有更多优势，不但对阳性症状与传统抗精神病药同样有效，而且对阴性症状、认知缺陷症状有效，作用谱更广，但是这些药物有qt间隙延长，高泌乳素血症和体重增加等不良反应。因此寻找能对精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍有效，而且副作用小的药物是现在研究的热点。

4、5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层(pfc)的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。pfc的锥体神经元和gaba中间神经元包含了几个具有特别高密度羟色胺受体亚型5-ht1a和5-ht2a。最近得到证明pfc和nmda受体通道是5-ht1ar的目标，这两个受体调节大脑皮层兴奋性神经元，从而影响认知功能。实际上，各种临床前数据表明5-ht1ar可能是抗精神病药发展药物的新目标。非典型抗精神药物(如奥氮平、阿立哌唑等)对5-ht1ar的高亲和力及其低的eps副作用均说明5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层(pfc)的功能中起着重要作用，包括情绪控制、认知行为和工作记忆。pfc的锥体神经元和gaba中间神经元包含了几个具有特别高密度5-羟色胺受体亚型5-ht1a和5-ht2a。最近研究表明5-ht1a激动剂与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。在应用非典型抗精神病药物氯氮平治疗精神分裂症中，人们发现5-ht2a在其中起着很重要的作用，涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面。阻断5-ht2a受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。另外，5-ht2c受体与体重增加密切相关。

5、哌马色林是一种对5-ht2a具有高亲和力的反向激动剂，5-ht2c拮抗剂，体外实验结果显示，其对5-ht2a受体的亲和力[抑制常数(ki)为0.4nm]较5-ht2c高(ki＝16nm)，对5-ht2b受体、多巴胺受体(包括d2受体)、肾上腺素能受体、毒蕈碱受体或钙离子通道受体都没有明显亲和力(ki>300nm)。该药于2016年4月被美国食品药品管理局批准上市，商品名为nuplazidtm，主要用于幻觉和错觉等帕金森精神症状的治疗。

6、因此，需要寻找一种对阳性、阴性症状都有效，且能改善认知障碍此外能阻止锥体外系副作用，包括迟发性运动障碍，帕金森病；并能减少体重增加的抗精神分裂症药。

技术实现思路

0、
技术实现要素：

1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本发明的一个目的在于，提供吡啶(嘧啶)胺类衍生物及其应用，如式i所示化合物或其药学上可接受的盐：

2、

3、z、q分别独立地选自c、n，且z、q不同时为c；

4、r13为c1-c5的直链或支链烷基；

5、r1选自h、式ii结构，

6、r2为不存在、h或式ii结构，

7、

8、a为c或n；

9、r6为h或卤素；r7为h或oh；

10、r5选自h、r4为h、卤素或式iii结构，或r5与r4形成苯环；

11、

12、其中，式iii中，n1为0-3的整数，w3为c或n；

13、r8为c1-c3的直链或支链烷基；

14、r3为h、式iv、v或vi结构：

15、

16、其中，式iv中，n2为0-3的整数，n4、n5分别独立地选自1-3的整数；w1、w2分别独立地选自c、n中的一种；

17、r9为h、c1-c3的直链或支链烷基、甲醛基、乙醛基、二甲氨基；

18、式vi中，n3为0-1的整数；

19、式v中，r10、r11分别独立地选自h、c1-c3的直链或支链烷基。

20、在一个实施方案中，上述所示的式i的化合物优选为式i-1

21、

22、z选自c、n。

23、在一个实施方案中，上述的式i所示化合物或其药学上可接受的盐中，所述的卤素选自氟、氯、溴、碘；所述的c1-c5的直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基。

24、在一个特别具体的实施方案中，所述式i化合物或其药学上可接受的盐选自如下所示任意一个化合物：

25、n-(4-氟苄基)-n-(4-异丁氧基苄基)-4-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺；

26、n-(4-氟苄基)-n-(4-异丁氧基苄基)-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺；

27、n-(4-氟苄基)-n-(4-异丁氧基苄基)-4-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-胺；

28、4-[2-[(4-氟苄基)(4-异丁氧基苄基)氨基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲醛；

29、n-(4-氟苄基)-n-(4-异丁氧基苄基)-4-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺；

30、n-(4-氟苄基)-4-(六氢吡咯[1,2-a]吡嗪-2(1h)-基)-n-(4-异丁氧基苄基)嘧啶-2-胺；

31、4-(氮杂环丁基-3-基)-n-(4-氟苄基)-n-(4-异丁氧基苄基)嘧啶-2-胺；5-氟-n-(4-氟苄基)-n-(4-异丁氧基苄基)-4-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺；5-氯-n-(4-氟苄基)-n-(4-异丁氧基苄基)-4-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺；4-[3-(二甲氨基)氮杂环丁基-1-基]-n-(4-氟苄基)-n-(4-异丁氧基苄基)嘧啶-2-胺；

32、n-苄基-n-(4-异丁氧基苄基)-4-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-胺；

33、n-(4-氟苄基)-n-(4-异丁氧基苄基)-4-(1-甲基氮杂环丁基-3-基)嘧啶-2-胺；n-(4-氟苄基)-n-(4-异丁氧基苄基)-4-(吡咯烷-3-基)喹唑啉-2-胺；

34、4-[3-(二甲氨基)环丁基]-n-(4-氟苄基)-n-(4-异丁氧基苄基)嘧啶-2-胺；4-[(二甲氨基)甲基]-n-(4-氟苄基)-n-(4-异丁氧基苄基)吡啶-2-胺；4-(氨基甲基)-n-(4-氟苄基)-n-(4-异丁氧基苄基)吡啶-2-胺；

35、n-(4-氟苄基)-n-(4-异丁氧基苄基)-4-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺；

36、n-(4-氟苄基)-n-(4-异丁氧基苄基)-6-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺；3-(4-氟苄基)-n-(4-异丁氧基苄基)-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺；

37、(4-氟苯基)[2-[(4-异丁氧基苄基)氨基]-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-3-基]甲醇；

38、3-(4-氟苄基)-n-(4-异丁氧基苄基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺；3-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-n-(4-异丁氧基苄基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺；

39、3-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-n-(4-异丁氧基苄基)-4-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺。

40、另一方面，本发明提供一种药物组合物，包含治疗有效量的所述的式i所示的化合物或其可药用的盐和医学上可接受的载体。

41、另一方面，本发明提供一种式i所述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备治疗精神类疾病药物中的应用。所述精神类疾病为精神分裂症。所述精神类疾病为帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病。

42、在一个具体的实施方案中，式vi中，当n3为0时，式i结构为如下具体结构术语解释：

43、术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。应当理解，术语“包含”可以涵盖封闭式的含义，即“由…组成”。

44、像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物或者像实施例中特定的实例、子类。应了解术语“任选取代的”与术语“取代或未取代的”可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被特定取代基所取代。除非其他方面表明，任选取代的基团可以在该基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自特定基团的一个或多个取代基所取代时，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

45、另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“分别独立地为”应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

46、在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立地次级组合。例如，术语“c1-c5烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基。烷基基团的实例包括但不限于甲基(me、-ch3)，乙基(et、-ch2ch3)，正丙基(n-pr、-ch2ch2ch3)、异丙基(i-pr、-ch(ch3)2)，正丁基(n-bu、-ch2ch2ch2ch3)、异丁基(i-bu、-ch2ch(ch3)2)、仲丁基(s-bu、-ch(ch3)ch2ch3)、叔丁基(t-bu、-c(ch3)3)、正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)等。

47、本文列举的范围(如数值范围)可以涵盖其范围中的每一个值以及由各个值形成的各个亚范围。因此，例如表述“n2为0～3之间的任意一个整数”包括例如0～2的任意一个整数、2～3的任意一个整数等，例如1、2、3。

48、表述“一个或多个”可以表示1、2、3、4、5、6个或更多个。

49、术语“氢(h)”表示单个氢原子。这样的原子团可以与其他基团连接，譬如与氧原子相连，形成羟基基团。

50、术语“卤素”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)。

51、术语“甲醛基”为“乙醛基”为

52、术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐或无机盐。

53、式i化合物

54、本发明提供式i所示的化合物或其药学上可接受的盐

55、

56、其中，z、q分别独立地选自c、n，且z、q不同时为c；r13为c1-c5的直链或支链烷基；

57、r1选自h、式ii结构，

58、r2为不存在、h或式ii结构，

59、

60、a为c或n；

61、r6为h或卤素，r7为h或oh；

62、r5为h或r4为h、卤素或式iii结构，或r5与r4形成苯环，

63、

64、其中，式iii中，n1为0-3的整数，w3为c或n；

65、r8为c1-c3的直链或支链烷基；

66、r3为h、式iv、v或vi结构，

67、

68、其中，式iv中，n2为0-3的整数，n4、n5分别独立地选自1-3的整数；

69、w1、w2分别独立地选自c、n；

70、r9选自h、c1-c3的直链或支链烷基，甲醛基、乙醛基，二甲氨基；

71、式vi中，n3为0-1的整数；

72、式v中，r10、r11分别独立地选自h、c1-c3的直链或支链烷基。

73、在一个实施方案中，式i所示化合物为式i-1：

74、

75、其中，z为c或n。

76、在一个实施方案中，r1为h或式ii结构，r2为不存在、h或式ii结构：

77、其中a为c或n；r6为h或卤素，r7为h或oh。在一个优选的实施方案中，r1为h。在又一个优选的实施方案中，r1为式ii化合物。在一个优选的实施方案中，r2为h。在另一个优选的实施方案中，r2不存在。在又一个优选的实施方案中，r2为式ii结构。

78、在一个实施方案中，式ii结构为其中a为c或n；r6为h或卤素，r7为h或oh。在一个优选的实施方案中，式ii结构为其中a为c或n；r6为h、氟、氯、溴或碘，r7为h或oh。在一个特别优选的实施方案中，式ii结构为其中a为c或n；r6为h或氟，r7为h或oh。在一个具体的实施方案中，式ii结构为在另一个具体的实施方案中，式ii结构为在又一个具体的实施方案中，式ii结构为在另一个具体的实施方案中，式ii结构为

79、在一个实施方案中，r13为c1-c5的直链或支链烷基。在一个优选的实施方案中，r13为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基。在一个更优选的实施方案中，r13为异丙基、丁基、异丁基或戊基。在一个特别优选的实施方案中，r13为异丁基。

80、在一个实施方案中，r5为h或在一个具体的实施方案中，r5为h。在另一个具体的实施方案中，r5为

81、在一个实施方案中，r4为h、卤素或式iii结构：式iii中，n1为0-3的整数，w3为c或n；r8为c1-c3的直链或支链烷基。在一个优选的实施方案中，r4选自h、氟、氯、溴、式iii结构式iii中，n1为0、1、2的整数，w3为c或n；r8为甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个特别优选的实施方案中，r4选自h、氟、氯、式iii中，n1为0，w3为n；r8为甲基。

82、在一个实施方案中，r5与r4形成苯环。

83、在一个实施方案中，r3为h、式iv、v或vi结构；

84、

85、其中，式iv中，n2为0-3的整数，n4、n5为1-3的整数；

86、w1、w2分别独立地选自c、n；

87、r9选自h、c1-c3的直链或支链烷基，甲醛基、乙醛基，二甲氨基；

88、式vi中，n3为0-1的整数；

89、式v中，r10、r11分别独立地选自h、c1-c3的直链或支链烷基。

90、在一个更优选的实施方案中，r3为h、式iv、v或vi结构；

91、

92、其中，式iv中，n2为0，n4、n5分别独立地选自1、2；

93、w1、w2分别独立地选自c、n；

94、r9为h、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲醛基或二甲氨基；

95、式v中，r10、r11分别独立地选自h、甲基；

96、式vi中，n3为0或1。

97、在一个特别优选的实施方案中，r3为h、式iv、v或vi结构；

98、

99、其中，式iv中，n2为0，n4、n5分别独立地选自1、2；

100、w1、w2分别独立地选自c、n中的一种；

101、r9选自h、甲基、甲醛基、二甲氨基；

102、式v中，r10、r11分别独立地选自h、甲基；

103、式vi中，n3为0。

104、在一个实施方案中，c1-c5直链或支链烷基和c1-c3直链或支链烷基分别独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和异戊基。在一个更具体的实施方案中，c1-c5直链或支链烷基和c1-c3直链或支链烷基分别独立地选自甲基、异丁基。

105、在一个实施方案中，所述丙基包括但不限于正丙基(n-pr、-ch2ch2ch3)或异丙基(i-pr、-ch(ch3)2)。所述丁基包括但不限于正丁基(n-bu、-ch2ch2ch2ch3)，异丁基(i-bu、-ch2ch(ch3)2)，仲丁基(s-bu、-ch(ch3)ch2ch3)或叔丁基(t-bu、-c(ch3)3)。所述戊基包括但不限于正戊基(-ch2ch2ch2ch2ch3)，2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)，3-戊基(-ch(ch2ch3)2)，2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)，3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)，3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)或2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)。

106、在一个具体的实施方案中，所述卤素选自氟、氯、溴、碘。在一个特别具体的实施方案中，所述卤素选自氟、氯。

107、本发明的有益技术效果：

108、本发明提供的化合物作用于5-ht2a、5-ht2c受体，对5-ht2a的选择性优于或与哌吗色林类似。用于治疗精神分裂症或者帕金森氏病、痴呆症相关的行为紊乱及精神病。本技术化合物抗精神病活性与哌吗色林相当，且心脏毒性小于哌吗色林。