HPK1拮抗剂和其用途的制作方法

本发明涉及可用于拮抗造血祖细胞激酶1(hpk1)的化合物和方法。本发明还提供了包含本发明的化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种病症的方法。

背景技术：

1、造血祖细胞激酶1(hpk1)另外被称为有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶激酶激酶1(map4k1)，是ste20丝氨酸/苏氨酸激酶超家族的造血细胞受限成员。map4k家族包括map4kl/hpk1、map4k2/gck、map4k3/glk、map4k4/hgk、map4k5/khs和map4k6/mink。hpk1是mekk/jnk/sapk信号传导通路的组织特异性上游激活剂。

2、hpkl特别受关注，这是因为其主要在造血细胞，如t细胞、b细胞、巨噬细胞、树突状细胞、嗜中性粒细胞和肥大细胞中表达(hu,m.c.等人，《基因与发育(genes dev)》,1996.10(18):第2251-64页；kiefer,f.等人，《欧洲分子生物学学会杂志(embo j)》,1996.15(24):第7013-25页)。已经显示在以下各者活化时诱导hpkl激酶活性：t细胞受体(tcr)(liou,j.等人，《免疫学(immunity)》，2000.12(4):第399-408页)、b细胞受体(bcr)(liou,j.等人，《免疫学》，2000.12(4):第399-408页)、转化生长因子受体(tgf-pr)(wang，w.等人，《生物化学杂志(j biol chem)》,1997.272(36):第22771-5页；zhou,g.等人，《生物化学杂志》,1999.274(19):第13133-8页)或gs偶联pge2受体(ep2和ep4)(ikegami,r.等人，《免疫学杂志(j immunol)》,2001.166(7):第4689-96页)。如此，hpkl调控各种免疫细胞的不同功能。hpk1还是树突状细胞激活以及t和b细胞应答的负调控因子的实例，其可以被靶向以增强抗肿瘤免疫。hpk1主要由造血细胞表达，包含早期祖细胞。在t细胞中，据信hpk1通过使ser376处的slp76(di bartolo等人，(2007)《实验医学杂志(jem)》204:681-691)和thr254处的gads进行磷酸化从而降低信号传导微簇的持久性来对t细胞激活进行负调控，这募集了与磷酸化的slp76和gads结合的14-3-3蛋白，从而从含lat的微簇中释放slp76-gads-14-3-3复合物(lasserre等人，(2011)《细胞生物学杂志(j cell biol)》195(5):839-853)。hpk1还可以响应于通常由肿瘤分泌的前列腺素e2而被激活，从而有助于肿瘤细胞从免疫系统逃逸。

3、hpkl在调控各种免疫细胞的功能方面很重要，并且其与自身免疫性疾病和抗肿瘤免疫有关(shui,j.w.等人，《自然免疫学(nat immunol)》,2007.8(1):第84-91页；wang,x.等人，《生物化学杂志》,2012.287(14):第11037-48页)。

技术实现思路

1、现已发现，本发明的化合物和其药学上可接受的组合物作为hpk1拮抗剂是有效的。在某些实施例中，本发明提供了本文所呈现的式的化合物。

2、本发明的化合物和其药学上可接受的组合物可用于治疗与对涉及hpk1激酶的信号传导途径的调控相关的各种疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状包括本文所描述的疾病、病症或病状。

3、本发明所提供的化合物还可用于：对生物学和病理学现象中的hpk1酶的研究；对存在于身体组织中的细胞内信号转导通路的研究；以及对新的hpk1抑制剂或其他激酶、信号传导通路和细胞因子水平的调控因子的体外或体内比较评价。

1.一种式i的化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式ii：

3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式v：

4.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物具有式iv：

5.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有式vii：

6.根据权利要求1所述的化合物，其中x是-nr-。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中r1是c1-6脂肪族，其被rc的q个实例取代；苯基，其被rc的q个实例取代；3-7元饱和或部分不饱和的单环碳环，其被rc的q个实例取代；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，其被rc的q个实例取代；或具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和的单环杂环，其被rc的q个实例取代。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中r1是苯基或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环，其中的每一者被rc的q个实例取代。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中r1是苯基、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、-1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2h-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基或呫吨基；其中的每一者被rc的q个实例取代。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中r1是苯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；其中的每一者被rc的q个实例取代。

11.根据权利要求1所述的化合物，其中r1是

12.根据权利要求1所述的化合物，其中r1是

13.根据权利要求1所述的化合物，其中r2是c1-6脂肪族；苯基；3-7元饱和或部分不饱和的单环碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元单环杂芳基环；以及具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和或部分不饱和的单环杂环；其中的每一者被rc的q个实例取代；或者r2选自-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-s(o)nr2、-c(o)r、-c(o)or和-c(o)nr2。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中r2是甲基、乙基、正丙基、i-pr、n-bu、s-bu、t-bu、直链或支链戊基、直链或支链己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、吡啶-酮、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2h-吡咯基、吡咯基、四氢吡喃基、6h-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基；其中的每一者被rc的q个实例取代，或者r2选自-or、-sr、-nr2、-s(o)2r、-s(o)2nr2、-s(o)r、-s(o)nr2、-c(o)r、-c(o)or和-c(o)nr2。

15.根据权利要求13所述的化合物，其中r2是甲基、环丙基、苯基、咪唑基、吗啉基、噁唑基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基、吡啶基、吡啶-酮、嘧啶基、吡咯基或四氢吡喃；其中的每一者被rc的q个实例取代；或者r2选自-s(o)2r和-c(o)nr2。

16.根据权利要求13所述的化合物，其中r2是

17.根据权利要求13所述的化合物，其中r2与其rc取代基一起是

18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自表1中描绘的化合物或其药学上可接受的盐。

19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒介物。

20.根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求19所述的药物组合物，其用作药物。

21.一种抑制生物样品中的hpk1的方法，所述方法包含使所述样品与根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求19所述的药物组合物接触。

22.一种在患者中治疗hpk1介导的病症、疾病或病状的方法，其包含向所述患者施用根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求19所述的药物组合物。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述病症是增殖性病症。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述增殖性病症是癌症。

25.根据权利要求23所述的方法，其中所述增殖性病症与hpk1中的一个或多个激活突变相关。

26.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病是慢性病毒感染。

27.一种在患者中增加疫苗接种的功效的方法，其包含向所述患者施用根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求19所述的药物组合物作为佐剂。

28.一种根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求19所述的药物组合物的用途，其用于制备用于在患者中治疗hpk1介导的病症、疾病或病状的药物。

29.根据权利要求28所述的用途，其中所述病症是增殖性病症。

30.根据权利要求29所述的用途，其中所述增殖性病症是癌症。

31.根据权利要求29所述的用途，其中所述增殖性病症与hpk1中的一个或多个激活突变相关。

32.根据权利要求28所述的用途，其中所述疾病是慢性病毒感染。

33.一种根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求19所述的药物组合物的用途，其作为佐剂用于制备用于在患者中增加疫苗接种的功效的药物。