一种多稠环PRMT5抑制剂及其制备方法和应用与流程

本发明属于药物合成领域，具体涉一种多稠环prmt5抑制剂及其制备方法和应用。

背景技术：

1、表观遗传学的基因调控是蛋白质合成和细胞分化的重要生物调节机制，在很多人类疾病中扮演了重要的作用。

2、表观遗传学的调控包括对可继承的遗传物质的调节而不改变其核酸序列。通常，表观遗传学的调控是由选择性的可逆转的对dna和蛋白(比如组蛋白)的修饰(比如甲基化)来控制染色质构象上转录活性状态和非活性状态的转换。这些共价键的修饰可以被酶来控制，比如甲基转移酶(比如prmt5)，很多甲基转移酶和很多人类致病基因的特定基因变化相关。prmt5在很多疾病比如肿瘤，代谢疾病和血液病中有重要的作用。

3、抑癌基因的纯合缺失是肿瘤的驱动子，经常会带来在抑制基因附近的乘客基因的缺失。这些乘客基因的缺失会带来肿瘤细胞特异性的弱点，能被针对性的治疗靶向到。染色体9p21位点的纯合缺失，包含了著名的抑癌基因cdkn2a,在15％的肿瘤中会出现，并且经常会包含乘客基因mtap的缺失。mtap是甲硫氨酸和腺嘌呤再利用途径中的一个关键酶。mtap的缺失会导致它的底物，mta的累积。mta和s-腺苷甲硫氨酸(sam)在结构上具有相似性，而后者是二型甲基转移酶prmt5的甲基底物供体。由于mtap缺失带来的mta水平的升高，会选择性的和sam竞争prmt5的结合，将甲基转移酶处于一个失能的状态，更容易被prmt5的抑制所影响。很多不同的基因组范围的应用大范围肿瘤细胞系的shrna筛选已经表明，mtap缺失和细胞系对于prmt5的依赖性具有相关性，也就将这种代谢上的易感性的影响力置于聚光灯下。然而，prmt5作为一个对于细胞非常重要的基因，条件性敲除prmt5，或者sirna敲除的研究都提示，在正常组织中抑制prmt5会有显著的副作用。(比如，血细胞减少，不育，骨骼肌减少，心肌肥大等等)。因此，需要有新的策略来应用和探索这种代谢易感性，选择性地在mtap缺失肿瘤中靶向prmt5而在正常的组织(mtap野生型)中避免对于prmt5的作用。

4、靶向和mta共同协作的prmt5的小分子抑制剂可以只选择性的靶向和mta结合状态下的prmt5，而这种prmt5只在mtap缺失的肿瘤细胞中被富集，因此在mtap完整的正常细胞中，mta水平非常低的时候，prmt5就不会被靶向到，这样就可以提供一种更好的治疗窗口。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种多稠环prmt5抑制剂及其制备方法和应用。本发明系列化合物对prmt5具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗和/或预防prmt5介导疾病的药物，从而有望开发出新一代prmt5抑制剂。

2、本发明第一方面提供式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：

3、

4、其中，x为cra或n；y为crb或n；

5、环a与其直接相连的部分一起形成如下结构：

6、

7、其中，x1为cr5a或n，x2为cr5a或n，x3为cr5a或n，条件是，x1和x2中至少一个为n；

8、x4为cr5b或n；x5为cr5b或n；

9、每个r4、ra和rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-10烷基、卤取代c1-10烷基、氘取代c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c0-8烷基-sf5、-c0-8烷基-o-s(o)2r10、-c0-8烷基-s(o)rr10、-c0-8烷基-o-r11、-c0-8烷基-c(o)or11、-c0-8烷基-c(o)sr11、-c0-8烷基-s-c(o)r12、-c0-8烷基-p(o)(r12)2、-c0-8烷基-c(o)r12、-c0-8烷基-o-c(o)r12、-c0-8烷基-nr13r14、-c0-8烷基-c(o)nr13r14和-c0-8烷基-n(r13)-c(o)r12；

10、每个r5a各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c0-8烷基-sf5、-c0-8烷基-o-s(o)2r10、-c0-8烷基-s(o)rr10、-c0-8烷基-o-r11、-c0-8烷基-c(o)or11、-c0-8烷基-c(o)sr11、-c0-8烷基-s-c(o)r12、-c0-8烷基-p(o)(r12)2、-c0-8烷基-c(o)r12、-c0-8烷基-o-c(o)r12、-c0-8烷基-nr13r14、-c0-8烷基-c(o)nr13r14和-c0-8烷基-n(r13)-c(o)r12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-10烷基、卤取代c1-10烷基、氘取代c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、＝o、＝s、-c0-8烷基-sf5、-c0-8烷基-o-s(o)2r10、-c0-8烷基-s(o)rr10、-c0-8烷基-o-r11、-c0-8烷基-c(o)or11、-c0-8烷基-c(o)sr11、-c0-8烷基-s-c(o)r12、-c0-8烷基-p(o)(r12)2、-c0-8烷基-c(o)r12、-c0-8烷基-o-c(o)r12、-c0-8烷基-nr13r14、-c0-8烷基-c(o)nr13r14和-c0-8烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

11、每个r5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c0-8烷基-sf5、-c0-8烷基-o-s(o)2r10、-c0-8烷基-s(o)rr10、-c0-8烷基-o-r11、-c0-8烷基-c(o)or11、-c0-8烷基-c(o)sr11、-c0-8烷基-s-c(o)r12、-c0-8烷基-p(o)(r12)2、-c0-8烷基-c(o)r12、-c0-8烷基-o-c(o)r12、-c0-8烷基-nr13r14、-c0-8烷基-c(o)nr13r14和-c0-8烷基-n(r13)-c(o)r12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-10烷基、卤取代c1-10烷基、氘取代c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、＝o、＝s、-c0-8烷基-sf5、-c0-8烷基-o-s(o)2r10、-c0-8烷基-s(o)rr10、-c0-8烷基-o-r11、-c0-8烷基-c(o)or11、-c0-8烷基-c(o)sr11、-c0-8烷基-s-c(o)r12、-c0-8烷基-p(o)(r12)2、-c0-8烷基-c(o)r12、-c0-8烷基-o-c(o)r12、-c0-8烷基-nr13r14、-c0-8烷基-c(o)nr13r14和-c0-8烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

12、每个r5c各自独立地选自氢、氘、羟基、c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c3-12环烷基和3-12元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-10烷基、卤取代c1-10烷基、氘取代c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、＝o、＝s、-c0-8烷基-sf5、-c0-8烷基-o-s(o)2r10、-c0-8烷基-s(o)rr10、-c0-8烷基-o-r11、-c0-8烷基-c(o)or11、-c0-8烷基-c(o)sr11、-c0-8烷基-s-c(o)r12、-c0-8烷基-p(o)(r12)2、-c0-8烷基-c(o)r12、-c0-8烷基-o-c(o)r12、-c0-8烷基-nr13r14、-c0-8烷基-c(o)nr13r14和-c0-8烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

13、每个r5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、＝o、-c0-8烷基-sf5、-c0-8烷基-o-s(o)2r10、-c0-8烷基-s(o)rr10、-c0-8烷基-o-r11、-c0-8烷基-c(o)or11、-c0-8烷基-c(o)sr11、-c0-8烷基-s-c(o)r12、-c0-8烷基-p(o)(r12)2、-c0-8烷基-c(o)r12、-c0-8烷基-o-c(o)r12、-c0-8烷基-nr13r14、-c0-8烷基-c(o)nr13r14和-c0-8烷基-n(r13)-c(o)r12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-10烷基、卤取代c1-10烷基、氘取代c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、＝o、＝s、-c0-8烷基-sf5、-c0-8烷基-o-s(o)2r10、-c0-8烷基-s(o)rr10、-c0-8烷基-o-r11、-c0-8烷基-c(o)or11、-c0-8烷基-c(o)sr11、-c0-8烷基-s-c(o)r12、-c0-8烷基-p(o)(r12)2、-c0-8烷基-c(o)r12、-c0-8烷基-o-c(o)r12、-c0-8烷基-nr13r14、-c0-8烷基-c(o)nr13r14和-c0-8烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

14、每个r5e各自独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、＝o、-c0-8烷基-sf5、-c0-8烷基-o-s(o)2r10、-c0-8烷基-s(o)rr10、-c0-8烷基-o-r11、-c0-8烷基-c(o)or11、-c0-8烷基-c(o)sr11、-c0-8烷基-s-c(o)r12、-c0-8烷基-p(o)(r12)2、-c0-8烷基-c(o)r12、-c0-8烷基-o-c(o)r12、-c0-8烷基-nr13r14、-c0-8烷基-c(o)nr13r14和-c0-8烷基-n(r13)-c(o)r12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-10烷基、卤取代c1-10烷基、氘取代c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、＝o、＝s、-c0-8烷基-sf5、-c0-8烷基-o-s(o)2r10、-c0-8烷基-s(o)rr10、-c0-8烷基-o-r11、-c0-8烷基-c(o)or11、-c0-8烷基-c(o)sr11、-c0-8烷基-s-c(o)r12、-c0-8烷基-p(o)(r12)2、-c0-8烷基-c(o)r12、-c0-8烷基-o-c(o)r12、-c0-8烷基-nr13r14、-c0-8烷基-c(o)nr13r14和-c0-8烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

15、每个r6和r7各自独立地选自氢、氘、羟基、c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c3-12环烷基和3-12元杂环基，或者，r6和r7与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝o、c1-10烷基、卤取代c1-10烷基、氘取代c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c1-10烷氧基、c3-12环烷基、c3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基和-nr13r14的取代基所取代；

16、ar为c6-10芳基或5-10元杂芳基，所述c6-10芳基或5-10元杂芳基任选稠合于c3-6环烷基或4-10元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c0-8烷基-sf5、-c0-8烷基-o-s(o)2r10、-c0-8烷基-s(o)rr10、-c0-8烷基-o-r11、-c0-8烷基-c(o)or11、-c0-8烷基-c(o)sr11、-c0-8烷基-s-c(o)r12、-c0-8烷基-p(o)(r12)2、-c0-8烷基-c(o)r12、-c0-8烷基-o-c(o)r12、-c0-8烷基-nr13r14、-c0-8烷基-c(o)nr13r14和-c0-8烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-10烷基、卤取代c1-10烷基、氘取代c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、-c0-8烷基-sf5、-c0-8烷基-o-s(o)2r10、-c0-8烷基-s(o)rr10、-c0-8烷基-o-r11、-c0-8烷基-c(o)or11、-c0-8烷基-c(o)sr11、-c0-8烷基-s-c(o)r12、-c0-8烷基-p(o)(r12)2、-c0-8烷基-c(o)r12、-c0-8烷基-o-c(o)r12、-c0-8烷基-nr13r14、-c0-8烷基-c(o)nr13r14和-c0-8烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

17、r1、r2和r3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基，-c0-8烷基-sf5、-c0-8烷基-o-s(o)2r10、-c0-8烷基-s(o)rr10、-c0-8烷基-o-r11、-c0-8烷基-c(o)or11、-c0-8烷基-c(o)sr11、-c0-8烷基-s-c(o)r12、-c0-8烷基-p(o)(r12)2、-c0-8烷基-c(o)r12、-c0-8烷基-o-c(o)r12、-c0-8烷基-nr13r14、-c0-8烷基-c(o)nr13r14和-c0-8烷基-n(r13)-c(o)r12，或者，r1、r2和r3中任意两个与其直接相连的碳原子一起形成一个c3-6环烷基、4-10元杂环基、c6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-10烷基、卤取代c1-10烷基、氘取代c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、＝o、＝s、-c0-8烷基-sf5、-c0-8烷基-o-s(o)2r10、-c0-8烷基-s(o)rr10、-c0-8烷基-o-r11、-c0-8烷基-c(o)or11、-c0-8烷基-c(o)sr11、-c0-8烷基-s-c(o)r12、-c0-8烷基-p(o)(r12)2、-c0-8烷基-c(o)r12、-c0-8烷基-o-c(o)r12、-c0-8烷基-nr13r14、-c0-8烷基-c(o)nr13r14和-c0-8烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

18、r8和r9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、羟基取代c1-4烷基，c1-4烷氧基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、羟基和-nr13r14，或者，r8和r9与其直接相连的碳原子一起形成一个c3-6环烷基或4-10元杂环基；

19、每个r10独立地选自氢、氘、羟基、c1-10烷基、c2-10链烯基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基和-nr13r14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝o、c1-10烷基、c1-10烷氧基、c3-12环烷基、c3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、c6-10芳基、c6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-nr13r14的取代基所取代；

20、每个r11独立地选自氢、氘、c1-10烷基、c2-10链烯基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝o、氰基、c1-10烷基、c1-10烷氧基、c3-12环烷基、c3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、c6-10芳基、c6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-nr13r14的取代基所取代；

21、每个r12独立地选自氢、氘、羟基、c1-10烷基、c1-10烷氧基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c3-12环烷基、c3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、c6-10芳基、c6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-nr13r14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝o、氰基、c1-10烷基、c1-10烷氧基、c3-12环烷基、c3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、c6-10芳基、c6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-nr13r14的取代基所取代；

22、每个r13和r14各自独立地选自氢、氘、羟基、c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、c3-12环烷基、3-12元杂环基、c6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和c1-10烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝o、c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、卤取代c1-10烷基、氘取代c1-10烷基、c1-10烷氧基、c3-12环烷基、c3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、c6-10芳基、c6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、c1-10烷基单取代氨基、c1-10烷基双取代氨基和c1-10烷酰基的取代基所取代，或者，r13和r14与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝o、c1-10烷基、c2-10链烯基、c2-10链炔基、卤取代c1-10烷基、氘取代c1-10烷基、c1-10烷氧基、c3-12环烷基、c3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、c6-10芳基、c6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、c1-10烷基单取代氨基、c1-10烷基双取代氨基和c1-10烷酰基的取代基所取代；

23、条件是，每个r5b、r4、ra和rb中至少有一个不为氢，或者，

24、当每个r5b、r4、ra和rb均为氢时，为如下结构：

25、

26、每个r独立地为0、1或2。

27、作为优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，r8和r9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、羟基取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、羟基和-nr13r14，或者，r8和r9与其直接相连的碳原子一起形成一个c3-4环烷基或4-6元杂环基；其中，r13和r14如式(i)化合物所述。

28、作为进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，r8和r9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基，或者，r8和r9与其直接相连的碳原子一起形成一个环丙基。

29、作为优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个r6和r7各自独立地选自氢、氘、羟基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基和3-6元杂环基，或者，r6和r7与其直接相连的氮原子一起形成一个4-8元杂环基或5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝o、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基和-nr13r14的取代基所取代；其中，r13和r14如式(i)化合物所述。

30、作为优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个r4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-8烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12；其中，r10、r11、r12、r13、r14和r如式(i)化合物所述。

31、作为进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个r4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、羟基取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、c3-6杂环氧基、c6-8芳基、c6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、羟基和-nr13r14；其中，r13、r14如式(i)化合物所述。

32、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个r4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基。

33、作为优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个ra和rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-8烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12；其中，r10、r11、r12、r13、r14和r如式(i)化合物所述。

34、作为进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个ra和rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、羟基取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、c3-6杂环氧基、c6-8芳基、c6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、羟基和-nr13r14；其中，r13、r14如式(i)化合物所述。

35、作为更进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个ra和rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基。

36、作为优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，r1、r2和r3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12，或者，r1、r2和r3中任意两个与其直接相连的碳原子一起形成一个c3-6环烷基、4-8元杂环基、c6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o、＝s、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；其中，r10、r11、r12、r13、r14和r如式(i)化合物所述。

37、作为优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，ar为c6-8芳基或5-8元杂芳基，所述c6-8芳基或5-8元杂芳基任选稠合于c3-6环烷基或4-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；其中，r10、r11、r12、r13、r14和r如式(i)化合物所述。

38、作为进一步优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，ar为呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、n-烷基吡咯基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或苯基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；其中，r10、r11、r12、r13、r14和r如式(i)化合物所述。

39、作为优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个r5a各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o、＝s、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

40、每个r5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o、＝s、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

41、每个r5c各自独立地选自氢、氘、羟基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基和3-6元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o、＝s、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

42、每个r5d各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o、＝s、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

43、每个r5e各自独立地选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o、＝s、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；其中，r10、r11、r12、r13、r14和r如式(i)化合物所述。

44、作为优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个r10独立地选自氢、氘、羟基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基和-nr13r14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝o、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、c6-8芳基、c6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-nr13r14的取代基所取代；

45、每个r11独立地选自氢、氘、c1-4烷基、c2-4链烯基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝o、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、c6-8芳基、c6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-nr13r14的取代基所取代；

46、每个r12独立地选自氢、氘、羟基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、c6-8芳基、c6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-nr13r14，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝o、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、c6-8芳基、c6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-nr13r14的取代基所取代；

47、每个r13和r14各自独立地选自氢、氘、羟基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和c1-4烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝o、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、c6-8芳基、c6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、c1-4烷基单取代氨基、c1-4烷基双取代氨基和c1-4烷酰基的取代基所取代，或者，r13和r14与其直接相连的氮原子一起形成一个4-8元杂环基或5-8元杂芳基，所述4-8元杂环基或5-8元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝o、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、c6-8芳基、c6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、c1-4烷基单取代氨基、c1-4烷基双取代氨基和c1-4烷酰基的取代基所取代。

48、作为优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(i)化合物具有如下式(ⅱa)化合物结构：

49、

50、其中，x为cra或n；y为crb或n；

51、x1为cr5a或n，x2为cr5a或n，x3为cr5a或n，条件是，x1和x2中至少一个为n；

52、每个r5a各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o、＝s、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

53、ra和rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基；

54、ar为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或苯基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

55、r1和r2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12，或者，r1和r2与其直接相连的碳原子一起形成一个c3-6环烷基、4-8元杂环基、c6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o、＝s、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

56、r4选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基；

57、r6和r7各自独立地选自氢、氘、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基和3-6元杂环基；

58、r8选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基；

59、其中，r10、r11、r12、r13、r14和r如式(i)化合物所述。

60、作为更优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(i)化合物具有如下式(ⅲa)化合物结构：

61、

62、其中，x1为cr5a，x2为n；或者，x1为n，x2为cr5a；或者，x1为n，x2为n；x3为cr5a或n；

63、ra选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基和c3-6环烷基；

64、每个r5a各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12；

65、ar为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或苯基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤取代c1-4烷氧基、氘取代c1-4烷氧基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、c6-8芳基、c6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、羟基和-nr13r14的取代基所取代；

66、r1选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、羟基取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、-sf5、氨基、c1-4烷基单取代氨基、c1-4烷基双取代氨基和c1-4烷酰基；

67、r2选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤取代c1-4烷氧基、氘取代c1-4烷氧基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o和-sf5的取代基所取代；

68、或者，r1和r2与其直接相连的碳原子一起形成一个c3-6环烷基或4-8元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤取代c1-4烷氧基、氘取代c1-4烷氧基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o和-sf5的取代基所取代；

69、r4选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基和c3-6环烷基；

70、r8选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基；

71、其中，r10、r11、r12、r13、r14和r如式(ⅱa)化合物所述。

72、作为优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(i)化合物具有如下式(ⅱb)化合物结构：

73、

74、其中，x为cra或n；y为crb或n；

75、x4为cr5b或n；x5为cr5b或n；条件是，x4和x5中至少一个为n；

76、r4选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基；

77、ra和rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基；

78、每个r5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o、＝s、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

79、ar为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或苯基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

80、r1和r2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12，或者，r1和r2与其直接相连的碳原子一起形成一个c3-6环烷基、4-8元杂环基、c6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o、＝s、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

81、r6和r7各自独立地选自氢、氘、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基和3-6元杂环基；

82、r8选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基；

83、条件是，每个r5b、r4、ra和rb中至少有一个不为氢，或者，

84、当每个r5b、r4、ra和rb均为氢时，为如下结构：

85、

86、其中，r10、r11、r12、r13、r14和r如式(ⅰ)化合物所述。

87、作为更优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(i)化合物具有如下式(ⅲb)化合物结构：

88、

89、其中，x4为cr5b，x5为n；或者，x4为n，x5为cr5b；或者，x4为n；x5为n；

90、ra选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基和c3-6环烷基；

91、每个r5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12；

92、ar为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或苯基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤取代c1-4烷氧基、氘取代c1-4烷氧基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、c6-8芳基、c6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、羟基和-nr13r14的取代基所取代；

93、r1选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、羟基取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、-sf5、氨基、c1-4烷基单取代氨基、c1-4烷基双取代氨基和c1-4烷酰基；

94、r2选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤取代c1-4烷氧基、氘取代c1-4烷氧基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o和-sf5的取代基所取代；

95、或者，r1和r2与其直接相连的碳原子一起形成一个c3-6环烷基或4-8元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤取代c1-4烷氧基、氘取代c1-4烷氧基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o和-sf5的取代基所取代；

96、r4选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基和c3-6环烷基；

97、r8选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基；

98、条件是，每个r5b、r4、ra和rb中至少有一个不为氢，或者，

99、当每个r5b、r4、ra和rb均为氢时，为如下结构：

100、

101、其中，r10、r11、r12、r13、r14和r如式(ⅱb)化合物。

102、作为优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(i)化合物具有如下式(ⅱc)化合物结构：

103、

104、其中，x为cra或n；y为crb或n；

105、ra和rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基；

106、r4选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基；

107、每个r5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o、＝s、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

108、ar为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或苯基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

109、r1和r2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12，或者，r1和r2与其直接相连的碳原子一起形成一个c3-6环烷基、4-8元杂环基、c6-8芳基或5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o、＝s、-sf5、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)sr11、-s-c(o)r12、-p(o)(r12)2、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

110、r6和r7各自独立地选自氢、氘、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基和3-6元杂环基；

111、r8选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基；

112、条件是，每个r5b均为氢时，为如下结构：

113、

114、其中，r10、r11、r12、r13、r14和r如式(i)化合物所述。

115、作为更优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，式(i)化合物具有如下式(ⅲc)化合物结构：

116、

117、其中，ra选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基和c3-6环烷基；

118、每个r5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-o-s(o)2r10、-s(o)rr10、-o-r11、-c(o)or11、-c(o)r12、-o-c(o)r12、-nr13r14、-c(o)nr13r14和-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代；

119、ar为吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或苯基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤取代c1-4烷氧基、氘取代c1-4烷氧基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、c6-8芳基、c6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、羟基和-nr13r14的取代基所取代；

120、r1选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、羟基取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、-sf5、氨基、c1-4烷基单取代氨基、c1-4烷基双取代氨基和c1-4烷酰基；

121、r2选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤取代c1-4烷氧基、氘取代c1-4烷氧基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o和-sf5的取代基所取代；

122、或者，r1和r2与其直接相连的碳原子一起形成一个c3-6环烷基和4-8元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤取代c1-4烷氧基、氘取代c1-4烷氧基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、＝o和-sf5的取代基所取代；

123、r4选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基和c3-6环烷基；

124、r8选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基和c3-6环烷氧基；

125、其中，r10、r11、r12、r13、r14和r如式(ⅱc)化合物所述。

126、作为优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个r5a各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、氨基酰基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基

127、r1选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环丙氧基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、-sf5、氨基、c1-4烷基单取代氨基、c1-4烷基双取代氨基和c1-4烷酰基；

128、r2选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环丙氧基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、苯基、噻唑基、三唑基、吡啶基和嘧啶基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环丙氧基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、＝o和-sf5的取代基所取代；

129、或者，r1和r2与其直接相连的碳原子一起形成一个环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和四氢-2h-吡喃，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环丙氧基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、＝o和-sf5的取代基所取代。

130、作为优选的方案，所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐中，每个r5b各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、氨基酰基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基

131、r1选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环丙氧基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、-sf5、氨基、c1-4烷基单取代氨基、c1-4烷基双取代氨基和c1-4烷酰基；

132、r2选自氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环丙氧基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、苯基、噻唑基、三唑基、吡啶基和嘧啶基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环丙氧基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、＝o和-sf5的取代基所取代；

133、或者，r1和r2与其直接相连的碳原子一起形成一个环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和四氢-2h-吡喃，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、三氘甲氧基、乙烯基、乙炔基、环丙基、环丁基、环丙氧基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、＝o和-sf5的取代基所取代。

134、作为最优选的方案，所述式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：

135、

136、

137、

138、

139、

140、

141、本发明第二方面提供式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

142、

143、其中，环a、x、y、ar、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9和m如式(i)化合物所述。

144、本发明第三方面提供一种药物组合物，其包含式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。

145、本发明第四方面提供一种所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗matp相关癌症或肿瘤药物中的应用。

146、作为优选的方案，所述的肿瘤或癌症选自子宫内膜腺癌、颗粒-卵泡膜细胞瘤、睾丸支持细胞瘤、生殖细胞瘤、恶性畸胎瘤、鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤、透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤、输卵管癌，腺癌、肾母细胞瘤、淋巴瘤、白血病、膀胱癌、鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌、前列腺癌、精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤；肝癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆囊癌、壶腹癌、胆管癌、恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、急慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤、巨细胞瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤、支气管肺癌、肺泡癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤、鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤、胃癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、毒蛇瘤、腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤、大肠腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤、颅骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎、脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤、多形胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤、乳腺癌、胰腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌或头颈癌。

147、本发明还涉及所述式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用作prmt5抑制剂药物。

148、本发明还涉及所述式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗和/或预防prmt5介导的疾病的药物中的用途。