一种多稠环PRMT5抑制剂及其制备方法和应用与流程

文档序号:34877386发布日期:2023-07-25 09:18阅读:来源:国知局

技术特征:

1.式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐:

2.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r8和r9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、羟基取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、羟基和-nr13r14,或者,r8和r9与其直接相连的碳原子一起形成一个c3-4环烷基或4-6元杂环基,其中,r13和r14如权利要求1所述;

3.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,每个r6和r7各自独立地选自氢、氘、羟基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基和3-6元杂环基,或者,r6和r7与其直接相连的氮原子一起形成一个4-8元杂环基或5-8元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、=o、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基和-nr13r14的取代基所取代;

4.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,每个r4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12;其中,r10、r11、r12、r13、r14和r如权利要求1所述;

5.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,每个ra和rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12;其中,r10、r11、r12、r13、r14和r如权利要求1所述;

6.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,r1、r2和r3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12,或者,r1、r2和r3中任意两个与其直接相连的碳原子一起形成一个c3-6环烷基、4-8元杂环基、c6-8芳基或5-8元杂芳基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、=o、=s、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代;

7.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,ar为c6-8芳基或5-8元杂芳基,所述c6-8芳基或5-8元杂芳基任选稠合于c3-6环烷基或4-6元杂环基,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代,上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代;其中,r10、r11、r12、r13、r14和r如权利要求1所述;

8.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,每个r5a各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷基、c2-4链烯基、c2-4链炔基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、=o、=s、-c0-4烷基-sf5、-c0-4烷基-o-s(o)2r10、-c0-4烷基-s(o)rr10、-c0-4烷基-o-r11、-c0-4烷基-c(o)or11、-c0-4烷基-c(o)sr11、-c0-4烷基-s-c(o)r12、-c0-4烷基-p(o)(r12)2、-c0-4烷基-c(o)r12、-c0-4烷基-o-c(o)r12、-c0-4烷基-nr13r14、-c0-4烷基-c(o)nr13r14和-c0-4烷基-n(r13)-c(o)r12的取代基所取代;

9.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,每个r10独立地选自氢、氘、羟基、c1-4烷基、c2-4链烯基、c3-6环烷基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基和-nr13r14,上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、=o、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、c6-8芳基、c6-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-nr13r14的取代基所取代;

10.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,式(i)化合物具有如下式(ⅱa)化合物结构:

11.根据权利要求10所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,式(i)化合物具有如下式(ⅲa)化合物结构:

12.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,式(i)化合物具有如下式(ⅱb)化合物结构:

13.根据权利要求12所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,式(i)化合物具有如下式(ⅲb)化合物结构:

14.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,式(i)化合物具有如下式(ⅱc)化合物结构:

15.根据权利要求14所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,式(i)化合物具有如下式(ⅲc)化合物结构:

16.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,每个r5a各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、三氟甲基、三氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、氨基酰基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基

17.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,每个r5b各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、c1-4烷基、卤取代c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤取代c1-4烷氧基、氘取代c1-4烷基、氘取代c1-4烷氧基、c3-6环烷基、c3-6环烷氧基、3-6元杂环基、c6-8芳基、5-8元杂芳基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙氧羰基、氨基酰基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基;

18.根据权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐,其特征在于,选自如下化合物:

19.一种权利要求1所述的式(i)化合物、其立体异构体、或其药学上可接受盐的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:

20.一种药物组合物,其包括权利要求1-18任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。

21.权利要求1-18任一项所述的式(i)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗matp相关癌症或肿瘤药物中的应用。

22.根据权利要求21所述的应用,其特征在于,所述的肿瘤或癌症选自子宫内膜腺癌、颗粒-卵泡膜细胞瘤、睾丸支持细胞瘤、生殖细胞瘤、恶性畸胎瘤、鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤、透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤、输卵管癌,腺癌、肾母细胞瘤、淋巴瘤、白血病、膀胱癌、鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌、前列腺癌、精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤;肝癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆囊癌、壶腹癌、胆管癌、恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、急慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤、巨细胞瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤、支气管肺癌、肺泡癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤、间皮瘤、鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤、胃癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、毒蛇瘤、腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤、大肠腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤、颅骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎、脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤、多形胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤、乳腺癌、胰腺癌、皮肤癌、膀胱癌、肝癌或头颈癌。


技术总结
本发明涉及一种多稠环PRMT5抑制剂及其制备方法和应用。特别地,本发明涉及一种具有式(I)结构的PRMT5抑制剂及其制备方法、含有其的药物组合物,以及其作为PRMT5抑制剂的用途和其在治疗和/或预防PRMT5介导的疾病中的用途。其中式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

技术研发人员:邓海兵,杨飞,喻红平,陈椎,徐耀昌
受保护的技术使用者:上海和誉生物医药科技有限公司
技术研发日:
技术公布日:2024/1/13
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