劳拉替尼游离碱的结晶形式的制作方法

本发明涉及(10r)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2h-8，4-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈(劳拉替尼(lorlatinib))游离碱的新结晶形式(形式7)，涉及包含形式7的药物组合物，以及涉及使用形式7和这样的组合物治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法。

背景技术：

1、如who drug information，第29卷，第4期，第541页(2015)中所述，由式(i)表示的化合物(10r)－7－氨基－12-氟－2，10，16－三甲基－15－氧代－10，15，16，17－四氢-2h-8，4-(次甲基桥(metheno))吡唑并[4，3-h][2，5，11]苯并氧杂二氮杂十四熳环-3-甲腈(pf-06463922)：

2、

3、已经被指定为国际非专有名称(inn)劳拉替尼。劳拉替尼是野生型和抗性突变形式的间变性淋巴瘤激酶(alk)和c-ros癌基因1(ros1)受体酪氨酸激酶的有效的大环抑制剂。

4、国际专利公开号wo 2013/132376和美国专利号8,680,111中公开了作为无定形固体的劳拉替尼游离碱的制备。劳拉替尼游离碱的溶剂化形式公开于国际专利公开号wo2014/207606。每一前述文件的内容通过引用以其整体并入本文。

5、人类癌症包括各种各样的疾病，其共同构成全世界发达国家中主要的死亡原因之一(american cancer society，cancer facts and figures 2005.atlanta：americancancer society；2005)。癌症的进展由一系列复杂的多种遗传和分子事件引起，所述事件包括基因突变、染色体易位和核型异常(hanahan&weinberg，the hallmarks ofcancer.cell 2000；100：57-70)。尽管癌症的潜在遗传原因多样且复杂，但是已观察到每种癌症类型表现出促进其进展的共同的特征和获得性的能力。这些获得性的能力包括细胞生长失调、持续的添补血管的能力(即，血管发生)和肿瘤细胞局部扩散以及转移到第二器官场所的能力(hanahan&weinberg 2000)。因此，鉴定抑制在癌症进展期间改变的分子靶标或靶向多种肿瘤中的癌症进展所共同的多个过程的新型治疗剂的能力代表了显著的未满足的需求。

6、受体酪氨酸激酶(rtk)在细胞过程，包括细胞增殖、迁移、代谢、分化和存活中发挥重要作用。rtk活性在正常细胞中受到严格控制。来自相应基因的点突变、扩增和重排的组成性地增强的rtk活性已经牵涉许多类型的癌症的发展和进展。(gschwind等人，thediscovery of receptor tyrosine kinases：targets for cancertherapy.nat.rev.cancer 2004；4，361-370；krause&van etten，tyrosine kinases astargets for cancer therapy.n.engl.j.med.2005；353：172-187.)。

7、间变性淋巴瘤激酶(alk)是一种受体酪氨酸激酶，与白细胞酪氨酸激酶(ltk)一起归为胰岛素受体(ir)超家族内的一个亚家族。在1994年，alk首先作为在间变性大细胞淋巴瘤(alcl)细胞系中与核磷蛋白(npm)的融合蛋白被发现。(morris等人，fusion of akinase gene，alk，to a nucleolar protein gene，npm，in non-hodgkin’slymphoma.science 1994；263：1281-1284.)由染色体易位引起的npm-alk牵涉人间变性大细胞淋巴瘤(alcl)的发病机理(pulford等人，anaplastic lymphoma kinase proteins ingrowth control and cancer.j.cell physiol.，2004；199：330-58)。已经确定了组成性地活化的alk嵌合蛋白的异常表达在alcl发病机制中的作用(wan等人，anaplastic lymphomakinase activity is essential for the proliferation and survival of anaplasticlarge cell lymphoma cells.blood，2006；107：1617-1623)。随后在alcl(50-60％)、炎性肌纤维母细胞肿瘤(27％)和非小细胞肺癌(nsclc)(2-7％)中检测到导致alk融合的其它染色体重排。(palmer等人，anaplastic lymphoma kinase：signaling in development anddisease.biochem.j.2009；420：345-361.)。

8、包含棘皮动物微管相关蛋白样4(eml4)基因和alk基因的部分的eml4-alk融合基因首先在nsclc存档的临床样本和细胞系中被发现。(soda等人，identification of thetransforming eml4-alk fusion gene in non-small cell lung cancer.nature 2007；448：561-566；rikova等人，cell 2007；131：1190-1203.)当在转基因小鼠中表达时，eml4-alk融合变体表现出转化nih-3t3成纤维细胞并引起肺腺癌，这证实了eml4-alk融合激酶的有效致癌活性。(soda等人，a mouse model for eml4-alk-positive lung cancer.proc.natl.acad.sci.u.s.a.2008；105：19893－19897.)也有报道在家族性和散发性神经母细胞瘤病例中的alk的致癌性突变。(caren等人，high incidence of dna mutations and geneamplifications of the alk gene in advanced sporadic neuroblastomatumors.biochem.j.2008；416：153－159.)。

9、ros1是一种属于胰岛素受体亚家族的原癌基因受体酪氨酸激酶，并参与细胞增殖和分化过程。(nagarajan等人proc natl acad sci 1986；83：6568-6572)。在人类中，ros1在各种不同组织的上皮细胞中表达。已经在胶质母细胞瘤以及中枢神经系统的肿瘤中发现ros1表达和/或活化的缺陷(charest等人，genes chromos.can.2003；37(1)：58-71)。已经描述了导致ros1激酶的异常融合蛋白的涉及ros1的遗传改变，包括胶质母细胞瘤(charest等人(2003)；birchmeier等人proc natl acad sci 1987；84：9270-9274；和nsclc(rimkunas等人，analysis of receptor tyrosine kinase ros1-positive tumors innon-small cell lung cancer：identification of fig-ros1 fusion，clin cancer res2012；18：4449-4457)中的fig-ros1缺失易位、nsclc中的slc34a2-ros1易位(rikova等人cell 2007；131：1190-1203)、nsclc(rikova等人(2007))和胆管上皮癌(gu等人plos one2011；6(1)：e15640)中的cd74-ros1易位，以及已知引起小鼠中的肿瘤生长的ros1的截短的活性形式(birchmeier等人mol.cell.bio.1986；6(9)：3109-3115)。已经报道了在肺癌患者肿瘤样品中的另外的融合物，包括tpm3-ros1、sdc4-ros1、ezr-ros1和lrig3-ros1(takeuchi等人，ret，ros1 andalk fusions in lung cancer，nature medicine 2012；18(3)：378-381)。

10、在2011年alk/ros1/c-met抑制剂克唑替尼被批准用于治疗通过fda批准的测试检测到的alk-阳性的局部晚期或转移性nsclc患者。克唑替尼还显示出治疗具有ros1易位的nsclc的效力(shaw等人clinical activity of crizotinib in advanced non-smallcell lung cancer(nsclc)harboring ros1 gene rearrangement.在美国临床肿瘤学会(american society of clinical oncology)的年会(芝加哥，2012年6月1-5日)上发表)。正如针对其它酪氨酸激酶抑制剂在临床上观察到的那样，已经描述了赋予对alk抑制剂的抗性的alk和ros1中的突变(choi等人，eml4-alk mutations in lung cancer thanconfer resistance to alk inhibitors，n engl j med 2010；363：1734-1739；awad等人，acquired resistance to crizotinib from a mutation in cd74-ros1，n engl j med2013；368：2395-2401)。

11、因此，alk和ros1是癌症治疗干预的有吸引力的分子靶标。仍然需要鉴定具有针对野生型和突变形式的alk和ros1的新型活性谱的化合物。

12、本发明提供了具有所需的性质如高结晶度、高纯度、低吸湿性以及有利的溶解和机械性质的新型劳拉替尼游离碱的结晶形式(形式7)。特别地，形式7提供了相对于国际专利公开号wo 2014/207606中公开的乙酸溶剂合物的药物产品制剂中的改善的物理稳定性。这样的溶剂化形式可能对药物开发提出挑战，特别是在物理稳定性方面。因此，仍然需要鉴定具有所需物理化学性质的新形式。

技术实现思路

1、在一个方面，本发明提供了一种新颖的劳拉替尼游离碱的结晶形式(形式7)。劳拉替尼游离碱的形式7由以下方法中的一种或多种表征：(1)粉末x射线衍射(pxrd)(2θ)；(2)拉曼光谱(cm-1)；(3)13c固态nmr光谱(ppm)；或(4)19f固态nmr光谱(ppm)。

2、在第一方面，本发明提供了劳拉替尼游离碱(形式7)，其特征在于具有：

3、(1)粉末x射线衍射(pxrd)图(2θ)，其包含：(a)1、2、3、4、5或多于5个选自表1中的以°2θ±0.2°2θ表示的峰的峰；(b)1、2、3、4、5或多于5个选自表1中的以°2θ±0.2°2θ表示的特征峰的峰；或(c)在基本上与图1中所示的相同的2θ值处的峰；或

4、(2)拉曼光谱，其包含：(a)1、2、3、4、5或多于5个选自表2中的以cm-1±2cm-1表示的值的波数(cm-1)值；(b)1、2、3、4、5或多于5个选自表2中的以cm-1±2cm-1表示的特征值的波数(cm-1)值；或(c)基本上与图2中所示的相同的波数(cm-1)值；或

5、(3)13c固态nmr谱(ppm)，其包含：(a)1、2、3、4、5或多于5个选自表3中的以ppm±0.2ppm表示的值的共振(ppm)值；(b)1、2、3、4、5或多于5个选自表3中的以ppm±0.2ppm表示的特征值的共振(ppm)值；或(c)基本上与图3中所示的相同的共振(ppm)值；或

6、(4)19f固态nmr谱(ppm)，其包含：(a)1或2个选自表4中的以ppm±0.2ppm表示的值的共振(ppm)值；或(b)基本上与图4中所示的相同的共振(ppm)值；

7、或前述实施方案(1)(a)-(c)、(2)(a)-(c)、(3)(a)-(c)或(4)(a)-(b)中的任意2、3或4个的组合，条件是它们并不与彼此相矛盾。

8、在另一方面，本发明还提供了药物组合物，其包含根据本文所述的任一实施方案的劳拉替尼游离碱(形式7)和药学上可接受的载体或赋形剂。

9、在另一方面，本发明提供了治疗包括人在内的哺乳动物中的异常细胞生长的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的劳拉替尼游离碱(形式7)。

10、在另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的包含根据本文所述的任一方面或实施方案的劳拉替尼游离碱(形式7)的药物组合物。

11、在另一方面，本发明提供了根据本文所述的任一方面或实施方案的劳拉替尼游离碱(形式7)或包含这样的形式7的药物组合物在治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法中的用途。

12、在又一个方面，本发明提供了根据本文所述的任一方面或实施方案的劳拉替尼游离碱(形式7)在制备用于治疗哺乳动物中的异常细胞生长的药物中的用途。

13、在常见的实施方案中，异常细胞生长是癌症。在一个实施方案中，异常细胞生长是由alk或ros1介导的癌症。在一些这样的实施方案中，异常细胞生长是由alk介导的癌症。在其它这样的实施方案中，异常细胞生长是由ros1介导的癌症。在进一步的实施方案中，异常细胞生长是由至少一种遗传上改变的酪氨酸激酶，例如遗传上改变的alk或遗传上改变的ros1激酶介导的癌症。

14、在一些这样的实施方案中，癌症选自肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(cns)肿瘤、原发性cns淋巴瘤、脊索瘤(spinal axis tumor)、脑干胶质瘤或垂体腺瘤及其组合。

15、在其它这样的实施方案中，癌症选自非小细胞肺癌(nsclc)、鳞状细胞癌、激素难治性前列腺癌、乳头状肾细胞癌、结肠直肠腺癌、神经母细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤(alcl)和胃癌。在具体的实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(nsclc)。在具体的实施方案中，癌症是由alk或ros1介导的nsclc，更具体地说，由遗传上改变的alk或遗传上改变的ros1介导的nsclc。