透明质酸衍生物及其制备方法和应用与流程

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种透明质酸衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、透明质酸(ha) 是由β-1,4-糖苷键和β-1,3-糖苷键交替链接的d-葡萄糖醛酸和n-乙酰葡萄糖胺构成的糖胺聚糖，为天然细胞外基质中的重要成分，透明质酸类物质随分子量大小变化以及修饰基团可能带来不同的药理活性，因而可以广泛应用于化妆品、食品、药品领域。

2、透明质酸的高吸水能力和高粘弹性使其在生物材料中具有独特的特性，并适合于各种医疗和制药应用。我们可以在日常生活中找到各种透明质酸产品。例如，因为透明质酸能保持水分，所以在一些化妆品中使用透明质酸来保持皮肤年轻和清新。尽管透明质酸在皮肤中含量丰富，但随着年龄的增长，我们皮肤的透明质酸的保水能力会因解聚而降低。由此可见，在皮肤中保留丰富的透明质酸可以帮助我们保持年轻。

3、在化妆品以外的领域，研究人员提出了许多应用透明质酸的想法，然而，在医学上实际应用的不多，主要是在治疗骨关节炎和眼科医疗器械中的应用。

4、肝素也是一种糖胺聚糖，由己糖醛酸和n-乙酰葡萄糖胺以1,4-糖苷键交替形成，作为抗凝药物已广泛应用于临床，一些经修饰的透明质酸具有类似肝素的抗凝血作用。但由于肝素及其类似物的抗凝血活性，容易引起出血和血小板减少等严重不良反应。

技术实现思路

1、为了改善现有技术存在的技术问题，第一方面，本发明提供一种式i化合物，或其药学上可接受的盐，所述式i结构如下所示：

2、

3、所述式i中，r相同或不同，彼此独立地选自h或so3h；

4、m选自质子或一价阳离子；

5、n选自3-9。

6、根据本发明的实施方案，所述n选自3，4，5，6，7，8，9。

7、根据本发明的实施方案，所述一价阳离子选自na＋或k+。

8、根据本发明的实施方案，所述式i的重均分子量小于10000。在一些实施方案中，所述式i的重均分子量为2480-6590。

9、根据本发明的实施方案，所述式i中，至少部分r选自so3h（即r不全为h）。在一些实施方案中，所述式i中，硫酸化取代度小于等于4.2；在一些实施方案中，所述式i中，硫酸化取代度大于3.65，优选的，硫酸化取代度大于等于3.75；在一些实施方案中，所述式i中，硫酸化取代度小于等于4.2且大于3.65；在一些实施方案中，所述式i中，硫酸化取代度小于等于4.2且大于等于3.75；在一些实施方案中，所述式i中，硫酸化取代度小于等于4.0且大于等于3.75；例如，所述硫酸化取代度选自3.70，3.75，3.80，3.85，3.90，3.95，4.00，4.05，4.10，4.05，4.10，4.15或4.20。

10、根据本发明的实施方案，所述式i中，nhcoch3没有被硫酸化取代。

11、根据本发明的实施方案，所述式i结构可以被hepss-1识别。

12、第二方面，本发明提供一种所述式i化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：

13、（1）将水与透明质酸或其水溶性盐混合；

14、（2）加入硫酸化剂并反应；

15、（3）加入乙醇，混合并离心；

16、（4）去除上清液并加入水，加入乙醇，混合并离心；

17、（5）去除上清液并放置4-24小时；

18、（6）加入水并过滤，冻干，即得产品。

19、根据本发明的实施方案，所述硫酸化剂选自三氧化硫的络合物，优选的，为三氧化硫的吡啶络合物。

20、根据本发明的实施方案，所述透明质酸或其水溶性盐选自hyalonano，优选的，所述透明质酸或其水溶性盐购自kewpie。

21、根据本发明的实施方案，所述步骤（1）中，每1ml水与0.5-3g 透明质酸或其水溶性盐混合，优选的，每1ml水与0.8-1.2g透明质酸或其水溶性盐混合，例如，每1ml 水与1g透明质酸或其水溶性盐混合。

22、根据本发明的实施方案，所述水溶性盐选自透明质酸钠。

23、根据本发明的实施方案，所述步骤（2）中，反应温度为0-20℃，例如为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19，20℃，优选的，为3-10℃；反应时间为24-100小时，优选的，为36-90小时，例如为36，48，60，72，84小时。

24、根据本发明的实施方案，所述硫酸化剂和透明质酸或其水溶性盐的质量比为0.5-6:100， 优选为1-3:100，例如为1.5:100、2.0:100、2.5:100、3.0:100、3.5:100、4.0:100。

25、根据本发明的实施方案，所述步骤（3）中，乙醇的加入量为：每1g透明质酸或其水溶性盐，加入10-50ml乙醇，优选的，加入20-30ml乙醇，例如，加入25ml乙醇。

26、根据本发明的实施方案，所述步骤（4）中，水的加入量为：每1g透明质酸或其水溶性盐，加入0.5-2ml水，优选的，加入1ml水；乙醇的加入量为：每1g透明质酸或其水溶性盐，加入20-30ml乙醇，优选的，加入25ml乙醇；

27、根据本发明的实施方案，所述步骤（3）和步骤（4）中，在0-10°c，2000-4000rpm，离心5-30分钟；优选的，离心温度为3-6℃，例如为4℃；优选的，离心转速为3000rpm；优选的，离心时间为10-20分钟，例如为15分钟。

28、根据本发明的实施方案，所述步骤（5）中，放置温度为-20至5℃，优选的，为-10至4℃；放置时间优选为6-12小时。

29、根据本发明的实施方案，所述步骤（6）中，水的加入量为：每1g透明质酸或其水溶性盐，加入0.5-2ml水，优选的，加入1ml水。

30、根据本发明的实施方案，所述步骤（6）中，采用盘式过滤器，优选的，采用0.45μm盘式过滤器。

31、第三方面，本发明还提供一种组合物，所述组合物中含有所述式i化合物或其药学上可接受的盐。

32、根据本发明的实施方案，所述组合物还包括药学上可接受的载体。

33、第四方面，本发明提供所述式i化合物或其药学上可接受的盐或所述组合物在制备抗感染药物中的应用。

34、根据本发明的实施方案，所述感染选自冠状病毒(covid-19)引起的感染；所述冠状病毒选自sars-cov-2。

35、根据本发明的实施方案，所述药物的制剂可通过皮肤，局部施用，例如选自霜剂、贴剂、软膏剂、乳膏制剂、凝胶剂和喷雾剂等，也可通过口服方式（即为口服制剂）施用，例如以固体形式施用，选自片剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、滴丸等。在一些实施方案中，所述药物的制剂还可以选自液体或半固体剂型(液体、混悬剂、溶液、分散液、软膏、乳膏、乳液、微乳液、喷雾剂、贴剂、点滴剂)。注射剂、肠胃外、吸入、含服、鼻腔制剂等以也在本发明的范围内。

36、所述制剂进一步包括生理学上可接受的载体（例如具有生物相容性的材料），例如任选地包括表面活性剂、赋形剂、保湿剂、乳化促进剂、助悬剂、用于调节渗透压的盐或缓冲剂、着色剂、香精、稳定剂、杀菌剂、防腐剂或其它常规补充剂。

37、本发明有益效果

38、本发明发现，式i化合物或其药学上可接受的盐与市售透明质酸类物质诸如tcisha，r&d ha的结构显著不同，其可以形成hepss-1识别的分子结构。该结构新颖的分子能够通过抑制 sars-cov-2刺突蛋白与宿主细胞的ace2结合从而起到抗感染作用，且与肝素相比，在临床上不容易引起严重的不良反应，如出血和血小板减少。