一种防己诺林碱烷基化制备汉防己甲素及其类似物的方法

本发明属于药物化学合成，具体涉及一种防己诺林碱烷基化制备汉防己甲素及其类似物的方法。

背景技术：

1、汉防己甲素和防己诺林碱(又名汉防己乙素)是传统中药粉防己的主要活性成分，是一类双苄基异喹啉类生物碱。它们在化学结构上非常相近，主要区别是汉防己甲素化学结构的7-位是一个甲氧基，而防己诺林碱化学结构的7-位是一个酚羟基。近年来，药物机理研究表明，汉防己甲素具有抗心律失常、抗心肌缺血、降压、抗炎、镇痛、抗矽肺和抗癌等作用。与此对比，尽管防己诺林碱也有一定的抗炎、镇痛和降压作用，但它的抗炎、镇痛作用均不及汉防己甲素，降压作用也不如汉防己甲素强大和持久。目前，以汉防己甲素为原料的注射液、粉针和片剂已广泛应用于临床并上市，而防己诺林碱由于其生物活性相对较低，主要止步于临床前研究。

2、汉防己甲素主要来源于传统草本植物的提取。天然草本植物粉防己根中总生物碱的含量为1.5％～2.3％，其中汉防己甲素的含量约为1％,而防己诺林碱的含量为0.5％～1％。受制于植物粉防己的产量以及其较低的生物碱含量，汉防己甲素非常紧俏，远不能满足医药需求。而草本植物根中防己诺林碱的含量与汉防己甲素相当，若可以通过化学的方法将防己诺林碱转化为具有更高生物活性的汉防己甲素，将能物尽其用，极大地提高汉防己甲素的产出。然而，防己诺林碱由于它结构的2-位和2’-位三级胺基具有较强的亲核性，它与传统的甲基化试剂(如，碘甲烷或硫酸二甲酯)的选择性甲基化反应具有非常大的挑战，它除了c-7位酚羟基可发生甲基化反应外，2-位和2’-位胺基的甲基化反应可导致季铵盐的生成。为此，开发新的技术方法用于防己诺林碱烷基化制备汉防己甲素及其类似物具有重要的研究意义和应用价值。

技术实现思路

1、针对上述不足，本发明公开了一种防己诺林碱烷基化制备汉防己甲素及其类似物的方法，以防己诺林碱为原料采用烷基化反应合成汉防己甲素及其类似物，合成方法简单，产率高，有利于汉防己甲素及其类似物的研究和应用。

2、本发明是采用如下技术方案实现的：

3、一种防己诺林碱烷基化制备汉防己甲素及其类似物的方法，其是将防己诺林碱和烷基碳酸酯混合反应得到的，所述烷基碳酸酯具有式(ⅰ)或式(ⅱ)所述的结构；

4、式(ⅰ)为：其中r1、r2为烷基、取代烷基(如羟烷基)、苄基、取代苄基和h中的任意一种，r1可以等于或者不等于r2，r1和r2不可以同时为h；

5、式(ⅱ)为：其中r1、r2为烷基、取代烷基(如羟烷基)、苄基、取代苄基和h中的任意一种，m＝0,1,2,3，n＝1,2,3。

6、进一步的，将防己诺林碱和烷基碳酸酯混合后在氮气氛围且温度为60℃～200℃下加热反应得到汉防己甲素及其类似物。

7、进一步的，所述加热反应的时间为2h～48h。

8、进一步的，将防己诺林碱、烷基碳酸酯和辅助溶剂混合后反应得到汉防己甲素及其类似物，所述辅助溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、乙腈、二甲基亚砜、三甘醇二甲醚和聚乙二醇中的任意一种或任意组合。通过添加辅助溶剂可以提高防己诺林碱、烷基碳酸酯等原料的溶解度，使得反应可以在较低温度条件下进行，降低了能耗，有利于工艺的推广应用。

9、进一步的，将防己诺林碱、烷基碳酸酯和催化剂混合后反应得到汉防己甲素及其类似物，所述催化剂为碱剂、咪唑鎓离子液体和吡啶鎓离子液体中的任意一种或多种组合。

10、进一步的，所述催化剂的用量是防己诺林碱用量的0.1％～300％。

11、进一步的，所述碱剂为无机碱或有机碱，所述无机碱为li、na、k、rb、cs、ca、mg、al的碳酸盐、碳酸氢盐和氧化物中的任意一种或多种组合，所述有机碱为三甲胺、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、咪唑及其衍生物、吡啶及其衍生物、四烷基脲、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(dbn)和三乙烯二胺(dabco)中的任意一种或多种组合。

12、进一步的，所述咪唑鎓离子液体具有式(ⅲ)所述的结构，

13、式(ⅲ)为：其中r1、r2为直连烷基、带支链的烷基、含n、o、s、p中任意一种或多种杂原子的烷基、苄基和取代苄基中的任意一种；表示为阴离子，如卤离子、羧酸根离子、四氟化硼离子(bf4-)、六氟化磷离子(pf6-)、双三氟甲磺酰胺离子(ntf2-)等。

14、进一步的，所述吡啶鎓离子液体具有式(ⅳ)或式(ⅴ)所述的结构，

15、式(ⅳ)为：其中r1为直连烷基、带支链的烷基、含n、o、s、p中任意一种或多种杂原子的烷基、苄基和取代苄基中的任意一种；r2表示为吡啶环上的取代基，如烷氧基、酰氧基、酰基、酯基、胺基、酰胺基等；表示为阴离子，如卤离子、羧酸根离子、四氟化硼离子(bf4-)、六氟化磷离子(pf6-)、双三氟甲磺酰胺离子(ntf2-)等；

16、式(ⅴ)为：r1为直连烷基、带支链的烷基、含n、o、s、p中任意一种或多种杂原子的烷基、苄基和取代苄基中的任意一种；r2表示为吡啶环上的取代基，如烷氧基、酰氧基、酰基、酯基、胺基、酰胺基等。

17、本发明将防己诺林碱和烷基碳酸酯混合反应得到汉防己甲素及其类似物，所述反应如图1所示。

18、本技术方案与现有技术相比较具有以下有益效果：

19、传统芳基甲基醚的合成方法主要是通过酚类化合物和甲基卤化物或硫酸二甲酯的甲基化反应而合成。然而，这些方法不仅使用了腐蚀性和有毒的甲基化试剂，而且需要化学计量量的强碱来中和酸性副产物，导致了大量无机盐的生成，生产过程对人身安全和环境均构成了重大的影响。此外，由于反应缺乏化学选择性，一些胺基官能团可能会出现过度甲基化的现象。例如，防己诺林碱与碘甲烷或硫酸二甲酯的甲基化反应，除了c-7位酚羟基可发生甲基化反应外，2-位和2’-位三级胺基由于具备较强的亲核性，过度的甲基化可能导致对应的季铵盐生成。本发明以防己诺林碱和烷基碳酸酯为原料进行烷基化反应制备得到汉防己甲素及其类似物，其可以选择性地降低防己诺林碱结构的2-位和2’-位胺基的烷基化反应，促进c-7位酚羟基的烷基化反应，从而有利于汉防己甲素及其类似物的生成；另一方面，烷基碳酸酯类化合物相较于硫酸二甲酯和甲基卤化物具有毒性低、生物降解性好的特点，如碳酸二甲酯具有无毒、可生物降解的特性，它与酚类化合物甲基化反应的主要副产物为二氧化碳和甲醇，对环境特别友好，其可作为“绿色”的甲基化试剂替代硫酸二甲酯和甲基卤化物。

20、同时本发明通过添加碱剂、咪唑鎓离子液体或吡啶鎓离子液体作为催化剂以及n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜、三甘醇二甲醚和聚乙二醇等辅助有机溶剂，推广了反应的普适性，进一步促进了防己诺林碱c-7位酚羟基的烷基化，提高汉防己甲素及其类似物的产率。本发明所述的合成工艺简单，可操作性强，适合汉防己甲素及其类似物的规模化生产，有利于汉防己甲素及其类似物的研究和应用。