1.一种sirna缀合物,其中,所述缀合物具有式(308)所示的结构:
2.如权利要求1所述的sirna缀合物,其中,每个l1独立地选自于由(a1)-(a26)基团及其任意组合所组成的组:
3.如权利要求1或2所述的sirna缀合物,其中,该缀合物具有式(403)、(404)、(405)、(406)、(407)、(408)、(409)、(410)、(411)、(412)、(413)、(414)、(415)、(416)、(417)、(418)、(419)、(420)、(421)或(422)所示的结构:
4.如权利要求1-3中任一项所述的sirna缀合物,其中,式a59中的p原子连接到sirna正义链或反义链的端部,所述端部指所述正义链或反义链中从其一端起算的前4个核苷酸;
5.如权利要求1-4中任一项所述的sirna缀合物,其中,i)所述核苷酸序列i与seq idno:1所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异,和/或所述核苷酸序列ii与seq id no:2所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异;或者ii),所述核苷酸序列i与seq id no:61所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异,和/或所述核苷酸序列ii与seq id no:62所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异;或者,iii)所述核苷酸序列i与seq id no:121所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异,和/或所述核苷酸序列ii与seq id no:122所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异;或者,iv)所述核苷酸序列i与seq idno:181所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异,和/或所述核苷酸序列ii与seq idno:182所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异;或者,v)所述核苷酸序列i与seq idno:241所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异,和/或所述核苷酸序列ii与seq idno:242所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异;或者vi)所述核苷酸序列i与seq idno:301所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异,和/或所述核苷酸序列ii与seq idno:302所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异;
6.如权利要求1-5中任意一项所述的sirna缀合物,其中,所述正义链还含有核苷酸序列iii,所述反义链还含有核苷酸序列iv,核苷酸序列iii和核苷酸序列iv的长度各自独立地为1-4个核苷酸,所述核苷酸序列iii连接在核苷酸序列i的5'末端,核苷酸序列iv连接在核苷酸序列ii的3'末端,所述核苷酸序列iii和所述核苷酸序列iv长度相等并且实质上反向互补或完全反向互补;所述实质上反向互补是指两个核苷酸序列之间存在不多于1个的碱基错配;完全反向互补是指两个核苷酸序列之间没有错配;
7.如权利要求1-6中任意一项所述的sirna缀合物,其中,所述反义链还含有核苷酸序列v,核苷酸序列v的长度为1至3个核苷酸,连接在所述反义链的3'末端,构成反义链的3'垂悬末端;或者所述核苷酸序列v的长度为2个核苷酸;或者所述核苷酸序列v为连续的两个胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸或连续的两个尿嘧啶核糖核苷酸;或者所述核苷酸序列v与靶mrna相应位置的核苷酸互补;
8.如权利要求1-7中任意一项所述的sirna缀合物,其中,所述正义链或所述反义链中的至少一个核苷酸为修饰的核苷酸,和/或至少一个磷酸酯基为具有修饰基团的磷酸酯基。
9.如权利要求8所述的sirna缀合物,其中,所述正义链和所述反义链中的每一个核苷酸独立地为氟代修饰的核苷酸或非氟代修饰的核苷酸;
10.如权利要求8所述的sirna缀合物,其中,所述具有修饰基团的磷酸酯基为磷酸酯基中的磷酸二酯键中的至少一个氧原子被硫原子取代而形成的硫代磷酸酯基;或者所述具有修饰基团的磷酸酯基为具有如式(1)所示结构的硫代磷酸酯基:
11.如权利要求1-10中任意一项所述的sirna缀合物,其中,所述sirna反义链的5'末端核苷酸为5'-磷酸核苷酸或5'-磷酸类似物修饰的核苷酸;
12.权利要求1-11中任意一项所述的sirna缀合物在制备用于治疗和/或预防由pcsk9基因异常表达引发的疾病或生理状况的药物中的用途;
13.一种在体外抑制肝细胞中pcsk9基因表达的方法,该方法包括将有效量的权利要求1-11中任意一项所述的sirna缀合物与所述肝细胞接触。
14.一种试剂盒,其中,该试剂盒含有权利要求1-11任意一项所述的sirna缀合物。