一种高纯度2-氰基乙酰乙酸乙酯的制备方法与流程

本发明涉及化工医药，尤其涉及一种高纯度2-氰基乙酰乙酸乙酯的制备方法。

背景技术：

1、氰基乙酰乙酸乙酯是一种重要的药物中间体，在市场上具有较大需求量，主要可以用于合成非奈利酮、丁酸氯维地平、盐酸乐卡地平等。

2、2-氰基乙酰乙酸乙酯的制备方法为双乙烯酮和3-羟基丙腈为原料，在少量碱的作用下，在溶剂中室温下反应得到。陈纪(张爱明,朱雪焱等.丁酸氯维地平的合成[j].中国新药杂志,2012,21(20):2368-2370.)马俊(吴红菱,张围宇等.丁酸氯维地平的合成工艺研究[j].湖北中医药大学学报,2011,13(06):46-48.)、李丽(赵僧群,韩莎莎等.丁酸氯维地平合成研究进展[j].辽宁大学学报(自然科学版),2021,48(01):38-45.)、刘意林(祁伟,杨琰.一种高纯盐酸乐卡地平的合成工艺[p].北京市：cn102516160b,2014-04-02.)、赵艳红(一种盐酸巴尼地平化合物及其制备方法[p].山东省：cn109111431a,2019-01-01.)等人在相关药物生成过程中，对于2-氰基乙酰乙酸乙酯的制备做一定程度的介绍。但是对于2-氰基乙酰乙酸乙酯的分离提纯却少有人进行相应的研究，对于医药产品的合成，杂质残留对于产品质量和药效的发挥有较大影响。

3、于是，发明人有鉴于此，秉持多年该相关行业丰富的设计开发及实际制作的经验，针对现有的结构及缺失予以研究改良，提供一种高纯度2-氰基乙酰乙酸乙酯的制备方法，以期达到更具有实用价值的目的。

技术实现思路

1、为了解决上述背景技术中提到的问题，本发明提供一种高纯度2-氰基乙酰乙酸乙酯的制备方法，该方法简单易操作，路线原料易得，价格低廉，反应条件温和，适合于工业化生产。

2、为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：

3、一种高纯度2-氰基乙酰乙酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：

4、(1)将3-羟基丙腈、乙酸乙酯与碱充分混合后加入到反应瓶中，在一定温度下，滴加双乙烯酮；

5、(2)滴加完毕，室温下反应生成2-氰基乙酰乙酸乙酯粗品；

6、(3)所得粗品经溶解、萃取过程得到2-氰基乙酰乙酸乙酯纯品。

7、优选地，所述步骤(1)碱选自三乙胺、咪唑、dmap、甲醇钠、叔丁醇钠的一种或几种组合。

8、优选地，所述步骤(1)中双乙烯酮与3-羟基丙腈加入量的摩尔比为1:1-2。

9、优选地，所述步骤(1)中碱加入量是以双乙烯酮的摩尔比计为0.01％-5％。

10、优选地，所述步骤(1)中双乙烯酮滴加过程中温度不超过10-60℃。

11、优选地，所述步骤(2)中室温下反应18h以上。

12、优选地，所述步骤(3)中粗品溶解在水中后，萃取杂质使用的溶剂为甲苯、石油醚、正庚烷、环己烷的一种或几种组合。

13、反应方程式为：

14、

15、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

16、本发明针对现有技术中产品不纯化直接进行下一步反应，导致原有杂质参与反应或一直残留于体系难以除去，影响终产品质量、增加后处理成本。本发明在得到粗品后用水溶解，使用甲苯、石油醚、正庚烷、环己烷的一种或几种组合作为萃取剂，将粗品中杂质除去，得到的2-氰基乙酰乙酸乙酯纯度不低于98％，提高了在医药领域的应用价值，降低了杂质参与反应影响产品质量的风险。

技术特征：

1.一种高纯度2-氰基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种高纯度2-氰基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)碱选自三乙胺、咪唑、dmap、甲醇钠、叔丁醇钠的一种或几种组合。

3.根据权利要求1所述的一种高纯度2-氰基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中双乙烯酮与3-羟基丙腈加入量的摩尔比为1:1-2。

4.根据权利要求1所述的一种高纯度2-氰基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中碱加入量是以双乙烯酮的摩尔比计为0.01％-5％。

5.根据权利要求1所述的一种高纯度2-氰基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中双乙烯酮滴加过程中温度不超过10-60℃。

6.根据权利要求1所述的一种高纯度2-氰基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中室温下反应18h以上。

7.根据权利要求1所述的一种高纯度2-氰基乙酰乙酸乙酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中粗品溶解在水中后，萃取杂质使用的溶剂为甲苯、石油醚、正庚烷、环己烷的一种或几种组合。

技术总结
本发明公开了一种高纯度2‑氰基乙酰乙酸乙酯的制备方法，依次包括如下步骤：(1)将3‑羟基丙腈、乙酸乙酯与碱充分混合后加入到反应瓶中，在一定温度下，滴加双乙烯酮，(2)滴加完毕，室温下反应过夜，生成2‑氰基乙酰乙酸乙酯粗品，(3)所得粗品经溶解、萃取等过程得到2‑氰基乙酰乙酸乙酯纯品，所述步骤(1)碱选自三乙胺、咪唑、DMAP、甲醇钠、叔丁醇钠的一种。本发明解决了产品不稳定纯化困难的问题，该工艺操作简单，成本低，具有显著的工业化生产优势。

技术研发人员：陶雁忠,焦炳熹,鲍其武
受保护的技术使用者：安徽金禾化学材料研究所有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/17