一种沙米多芬中间体的制备方法

本发明涉及化学化工，特别涉及基于插羰胺化法的一种沙米多芬中间体的制备方法。

背景技术：

1、沙米多芬是一种阿片类拮抗剂，优先作为μ阿片受体的拮抗剂发挥作用。2021年6月，美国食品药品监督管理局(fda)批准利巴维(奥氮平和沙米多芬)用于治疗成人精神分裂症和双相情感障碍，可作为躁狂或混合发作的急性治疗的维持单一疗法。沙米多芬中间体可以与乙醇，氯化铵和锌粉反应制备沙米多芬。wo 2009/023567报道了一种由纳曲酮转化为沙米多芬中间体的方法，但该方法需要用到毒性较大的氰化锌，氰化锌在生产操作中有发生爆炸的危险或者分解为氢氰酸的可能，在实际的工业生产中较为危险；还使用强酸或强碱环境，对环境也不友好；而且该方法需要纳曲酮与1,3-丙二醇或1,2-乙二醇在布朗斯特酸或路易斯酸催化剂存在下反应，对纳曲酮中的羰基进行保护，延长了反应步骤，使反应收率降低。因此，需要有更安全、温和，简便的方法来合成沙米多芬中间体。

技术实现思路

1、为了克服上述现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种沙米多芬中间体的制备方法，具有安全、高效、绿色环保的特点。

2、为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种沙米多芬中间体的制备方法，反应方程式如下：

4、

5、一种沙米多芬中间体的制备方法，具体包括以下步骤：

6、步骤一、将化合物ⅰ和化合物ⅱ，在三乙胺和二氯甲烷溶剂中反应制备化合物ⅲ；反应时间为10～20小时；所述的化合物ⅰ和所述的化合物ⅱ的投料摩尔比为1:(1～2.5)；

7、步骤二、将化合物ⅲ、钯类催化剂、配体、有机溶剂、碱、胺、添加剂和羰基化合物进行反应制备，生成沙米多芬中间体。

8、所述化合物ⅰ为纳曲酮(17-(环丙甲基)-4,5-环氧-3,14-二羟基吗啡烷-6-酮)，其结构式为：

9、所述的步骤一中，替换方案为：将化合物ⅰ和三氟甲磺酸酐，在三乙胺和二氯甲烷溶剂中反应制备化合物ⅲ；所述的化合物ⅰ和所述的三氟甲磺酸酐的投料摩尔比为1:(1～2.5)。

10、所述化合物ⅱ为n-苯基双三氟甲基磺酰亚胺，其结构式为：

11、所述化合物ⅲ的结构式为：

12、所述生成的沙米多芬中间体的结构式为：

13、所述的钯类催化剂选用以下任意一种或多种任意比例混合，为氯化钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基膦二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、双(二亚芐基丙酮)钯、1,3-双(二苯膦基)丙烷二氯化钯、双(乙腈)二氯化钯、1,1-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、氯化烯丙基钯(ii)二聚物、1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)、甲磺酸(2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-3-基)钯(ii)、甲烷磺酸(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)、甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)、甲磺酸{[4-(n,n-(二甲氨)苯基]二叔丁基膦基}(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)、(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-甲基氨基-1,1'-联苯-2-基)甲磺酸钯(ii)、甲烷磺酸(2-二-叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基联苯)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)、甲磺酸(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)、甲磺酸(三叔丁基膦基)(2'-甲氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)、甲烷磺酸(2-二环己基膦基-n,n-二甲胺基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii)、氯化钯(π-肉桂基)二聚物，所述化合物ⅲ和钯类催化剂的摩尔比为1:(0.005～0.2)。

14、所述的配体为有机膦类配体，具体结构如下所示，

15、

16、其中有机膦类配体与金属形成的金属配合物也适用，所述的钯类催化剂与配体投料比为1:(2～4)。

17、所述的有机溶剂为选自乙腈、甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、石油醚、乙醚、二氯甲烷、丙酮、氯仿、甲醇、正己烷、乙酸乙酯、乙醇、丁酮、苯、环己烷、丙腈、丁醇、异丙醇、二甲苯、苯、环己酮、甲基叔丁基醚、环己醇、乙二醇、苄醇、丁二腈、环丁砜中的一种或多种任意比例混合。

18、所述的碱为选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、正丁基锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、三乙胺、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、二乙丙基胺基锂中的一种或多种任意比例混合，所述化合物ⅲ与碱的摩尔比为1:(1～4)；

19、所述的胺为选自碳酸氢铵、氯化铵，碘化铵、溴化铵、氟化铵、硫酸铵、硫酸氢氨、硝酸铵、碳酸铵、盐酸羟胺、氨的甲醇溶液中的一种或多种任意比例混合，所述的化合物ⅲ和所述的胺的投料摩尔比为1：(1～2.5)。

20、所述的添加剂为选自四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基三溴化铵、四丁基六氟磷酸铵、四丁基磷酸二氢铵、四丁基硫酸氢铵、四丁基氟化铵三水合物、四丁基硝酸铵、四丁基高氯酸铵、四丁基乙酸铵、四丁基四氟硼酸铵、四丁基铵二腈胺盐中的一种或多种任意比例混合，所述化合物ⅲ与添加剂的摩尔比为1:(1～4)。

21、所述的羰基化合物为选自co气体(1～40bar)、dmf、甲酰胺、草酸、二氧化碳、甲酸、n-甲酰基糖精、氯仿、草酰氯、9-甲基-9h-芴-9-甲酰氯、八羰基二钴、六羰基钼、四羰基镍、五羰基铁、六羰基铬、六羰基钨、十二羰基三钌中的一种或多种任意比例混合；所述的化合物ⅲ和所述的羰基化合物的投料摩尔比为1：(1～10)。

22、进一步优化：

23、所述的化合物ⅰ和所述的化合物ⅱ的投料摩尔比为1:(1.5～2)；所述的化合物ⅰ和所述的三氟甲磺酸酐的投料摩尔比为1:(1～1.5)；

24、所述的化合物ⅲ和所述的胺的投料摩尔比为1：(1.5～2)；

25、所述的化合物ⅲ和所述的羰基化合物的投料摩尔比为1：(2～5)；

26、所述化合物ⅲ与碱的摩尔比为1:(2～4)；所述化合物ⅲ与添加剂的摩尔比为1:(2～4)；

27、所述化合物ⅲ和钯类催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.05)；

28、所述的钯类催化剂与配体投料比为1:(2.7～3.3)。

29、所述步骤一具体为：

30、将化合物ⅰ和化合物ⅱ溶于有机溶剂中，加入三乙胺，于室温下反应16～20小时，反应结束后分别用饱和碳酸氢钠和氢氧化钠溶液对反应液洗涤，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、再使用真空旋转蒸发仪浓缩得到化合物ⅲ。

31、所述步骤一还可以具体为：

32、将化合物ⅰ置于氮气保护下，溶于有机溶剂中，将反应混合物冷却至-5～0℃；在-5～0℃下滴加干燥的三乙胺，10分钟内滴加完毕,在0℃下搅拌20-30分钟；随后，滴加三氟甲磺酸酐，反应10～18小时，用水和乙醚萃取，合并有机相，有机相再用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，柱层析纯化得到化合物ⅲ。

33、所述步骤二具体为：

34、2.1、将化合物ⅲ、钯类催化剂、配体、碱胺以及添加剂溶于有机溶剂中，通入co气体置换釜内空气3-5次，每次置换时间不少于10分钟，置换完成后于100～120℃下反应4～6小时进行插羰胺化；若不以co气体为羰基源，则需加入2～5当量的羰基化合物，保护气体为氮气；得到的反应混合物自然冷却至室温；

35、2.2、将反应混合物用水和二氯甲烷萃取，分出有机相；有机相用无水硫酸钠干燥，再使用真空旋转蒸发仪浓缩，然后向浓缩之后的反应液加入盐酸、水、甲苯进行后处理，加热到80～90℃，反应1～2小时；

36、2.3、反应结束后将反应液用冰水降到室温，用二氯甲烷洗涤，分出水相，用氨水调节ph为8～10，再用二氯甲烷和水萃取，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，再使用真空旋转蒸发仪浓缩后得到黄色固体，所得即为沙米多芬中间体。

37、本发明与现有技术相比具有下列优势：

38、(1)、避免使纳曲酮与1,3-丙二醇或1,2-乙二醇在布朗斯特酸或路易斯酸催化剂存在下反应，对纳曲酮中的羰基进行保护。

39、(2)、避免应用毒性较大的氰化锌，本发明使用羰基化合物和胺源来替代，反应过程所用试剂和药品相对较温和。

40、(3)、避免应用强酸或强碱环境，对环境也比较友好。

41、(4)、缩短了反应步骤，使反应收率有了明显的提高。

42、综上所述，本发明使用的工艺相对简单，避免应用毒性较大的氰化锌，反应过程所用试剂和药品相对较温和，而且反应步骤少、时间短、收率高，反应过程易于控制，可以更加廉价的制备沙米多芬中间体，具有非常好的应用前景，适宜工业化生产。