一种用于炎症协同治疗的地塞米松-亚麻酸前药自组装纳米粒及其应用

本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，具体涉及地塞米松-亚麻酸小分子前药自组装纳米粒的构建，以及其在制备药物递送系统中的应用。

背景技术：

1、地塞米松(dexamethasone,dex)作为一种长效糖皮质激素类药物，具有抗炎、抗氧化、免疫抑制的作用，已经被广泛的应用于临床中。由于地塞米松水溶性较差，目前上市品种主要为片剂，但是其起效慢、患者适应性差等缺点限制了其使用。市售的地塞米松磷酸钠注射液解决了地塞米松水溶性差的问题，静脉注射给药快速起效，适用于疾病的快速治疗。然而以上两种剂型药物进入血液循环系统以后，由于糖皮质激素受体遍布全身各个组织，会导致药物在全身各组织聚集，大剂量或长期使用该药物会造成库欣综合征等严重的副作用，极大地限制了其在临床的应用。近年来，基于纳米技术的新型药物递送系统备受关注，有很多纳米药物递送系统被构建用于地塞米松的递药。其中，有一些已经被用于临床实践中，包括地塞米松棕榈酸酯脂质注射液等。尽管纳米技术极大地改善了地塞米松的成药性，但这些新型纳米制剂也存在一些缺陷，包括：载体相关的毒性、载药量低、稳定性差、药物储存过程中易泄露、结晶等。因此，如何设计一种高效低毒的药物递送系统用于地塞米松的递送仍然是研究的热点。

2、前体药物也被广泛研究用来克服地塞米松毒副作用严重的问题，前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质发挥药效。前药策略可以通过巧妙的结构修饰来改善化疗药物的不良性质，包括水溶性差，稳定性差，毒副作用差等。此外，基于纳米技术构建新型的纳米给药系统可以显著改善药物的药动学性质，延长药物在体内的滞留时间，并能够通过主动靶向或被动靶向提高药物在炎症部位的蓄积，增加药物的细胞摄取，控制药物的释放速度，进而提高抗炎效果，降低毒副作用。在此基础上，基于小分子前体药物的自组装纳米药物递送系统将前体药物和纳米技术的优点结合到一起，以其载药量高、稳定性好、毒副作用低等优势，已成为近几年化疗药物递送系统研究的热点。

3、不论是前药还是纳米药物递送系统，智能触发药物在靶部位的选择性释放对于制剂的有效性和安全性都非常重要。与正常细胞相比，炎症相关细胞内存在更高浓度的活性氧(reactive oxygen species,ros)和谷胱甘肽(gsh)，这种特殊的细胞氧化还原微环境已被广泛地用于设计刺激-响应性药物递送系统。我们通过对二硫键的化学性质进行分析，发现其具有良好的氧化还原响应性，能够对炎症部位的微环境进行响应，有望特异性释放药物发挥疗效并降低副作用。

技术实现思路

1、本发明所解决的技术问题是提供一种地塞米松-亚麻酸前药，用氧化还原敏感的二硫键作为连接键，该前药可以自组装成纳米粒，从而实现载药量高、稳定性好和炎症部位特异性释放药物的效果，其中地塞米松与连接基团亚麻酸的协同作用将会进一步提高抗炎活性和降低毒副作用。

2、本发明设计构建了地塞米松-亚麻酸自组装前药纳米粒，并加以peg修饰，赋予其在血液中长循环特性，将其应用于抗炎研究。

3、本发明目的是设计和合成不同连接基团的氧化还原敏感的地塞米松前药，制备前药自组装纳米药物递送系统，并比较不同连接基团对抗炎效果的影响。

4、本发明通过以下技术方案实现上述目的：

5、本发明所述的地塞米松前药包括地塞米松-二硫键-亚麻酸前药、地塞米松-碳链-亚麻酸前药和地塞米松-硫醚键-亚麻酸前药，其结构如下：

6、

7、本发明提供的地塞米松亚麻酸前药合成方法，包括如下步骤：

8、地塞米松-二硫键-亚麻酸小分子前药的合成：室温下将2,2'-二硫代二乙酸溶于四氢呋喃中，加入地塞米松和dmap，然后冰盐浴下将含edci的二氯甲烷溶液缓慢滴入上述反应液中，氩气保护，搅拌反应，分离得到中间产物ⅰ；室温下将乙二醇和dmap溶于二氯甲烷中，冰盐浴下将亚麻酸和edci的二氯甲烷溶液缓慢滴加至上述反应液中，氩气保护，搅拌反应，分离得到中间产物ⅱ；室温下将中间体ⅰ和中间体ⅱ溶于四氢呋喃中，然后将含有edci和dmap的二氯甲烷溶液加入上述反应液；氩气保护，搅拌反应，分离得到最终产物。

9、地塞米松-碳链-亚麻酸小分子前药的合成：室温下将己二酸溶于四氢呋喃中，加入地塞米松和dmap，然后冰盐浴下将含edci的二氯甲烷溶液缓慢滴入上述反应液中，氩气保护，搅拌反应，分离得到中间产物ⅰ；室温下将乙二醇和dmap溶于二氯甲烷中，冰盐浴下将亚麻酸和edci的二氯甲烷溶液缓慢滴加至上述反应液中，氩气保护，搅拌反应，分离得到中间产物ⅱ；室温下将中间体ⅰ和中间体ⅱ溶于四氢呋喃中，然后将含有edci和dmap的二氯甲烷溶液加入上述反应液；氩气保护，搅拌反应，分离得到最终产物。

10、本发明提供的地塞米松亚麻酸小分子前药自组装纳米粒的制备方法如下：

11、将地塞米松亚麻酸小分子前药溶解到乙醇中，搅拌下，将该乙醇溶液缓慢滴加到水中，地塞米松亚麻酸小分子前药自发形成粒径均匀的纳米粒，最后除去乙醇，得到不含有机溶剂的纳米粒胶体溶液。

12、所述的地塞米松亚麻酸小分子前药纳米粒可以为非peg化的小分子前药纳米粒，peg修饰的小分子前药纳米粒、包载疏水性药物的小分子前药纳米粒和主动靶向的小分子前药纳米粒。

13、(1)非peg化的小分子前药自组装纳米粒的制备方法：将地塞米松亚麻酸小分子前药溶解到乙醇中，搅拌下，将该乙醇溶液缓慢滴加到水中，前药自发形成粒径均匀的纳米粒，最后除去乙醇，得到不含有机溶剂的纳米粒胶体溶液。

14、(2)peg修饰的小分子前药自组装纳米粒的制备方法：将peg材料和地塞米松亚麻酸小分子前药溶解到乙醇中，搅拌下，将该乙醇溶液缓慢滴加到水中，地塞米松亚麻酸小分子前药和peg材料自发形成粒径均匀的纳米粒，最后除去乙醇，得到不含有机溶剂的纳米粒胶体溶液。

15、(3)包载疏水性药物的小分子前药纳米粒的制备方法：将peg材料、疏水性药物以及地塞米松亚麻酸小分子前药溶解到乙醇中，搅拌下，将该乙醇溶液缓慢滴加到水中，地塞米松亚麻酸小分子前药和peg材料自发形成粒径均匀的纳米粒，最后除去乙醇，得到不含有机溶剂的纳米粒胶体溶液。

16、(4)主动靶向的小分子前药纳米粒的制备方法：将peg材料和靶向基团修饰的材料如dspe-peg-叶酸或dspe-peg-唾液酸以及地塞米松亚麻酸小分子前药溶解到乙醇中，搅拌下，将该乙醇溶液缓慢滴加到水中，地塞米松亚麻酸小分子前药和peg材料以及靶向基团修饰的材料自发形成粒径均匀的纳米粒，最后除去乙醇，得到不含有机溶剂的纳米粒胶体溶液。

17、本发明的地塞米松-二硫键-亚麻酸小分子前药可以自组装成均匀的纳米药物递送系统。纳米药物递送系统的优势在于：(1)采用一步纳米沉淀的方法，制备工艺简单，易于产业化；(2)粒径小而均匀(150nm左右)，易于通过炎症elvis效应富集于炎症部位发挥疗效；(3)超高的载药量，有利于减小因辅料和生物材料而引发的不良反应；(4)易于表面修饰，可通过peg和主动靶向修饰以有效避免网状内皮系统的摄取和提高炎症相关细胞对纳米药物的摄取；(5)借助化学连接臂对氧化还原微环境的敏感性，实现地塞米松和亚麻酸在炎症部位特异性释放药物，提高疗效并降低全身的毒副作用。

18、本发明中所述的地塞米松还可以是其他甾体类、非甾体类抗炎药。

19、本发明中所述的炎症微环境敏感键是指氧化还原环境敏感键，所述的氧化还原敏感键还可以是硫醚键。

20、本发明具有以下有益效果：(1)设计合成了地塞米松-亚麻酸小分子前药，合成方法简单易行；(2)通过设计比对不同的连接基团，能够有效地筛选出抗炎效果最优的化合物；(3)制备了粒径均一的小分子前药自组装纳米粒，制备方法简单易行，稳定性好，载药量高；(4)peg修饰的小分子前药纳米粒能有效地延长药物在血液中的循环时间；(5)所制备的小分子前药纳米粒具有良好的抗炎效果；(6)亚麻酸本身具有抗炎作用，地塞米松与它协同作用将会发挥更好的抗炎效果。