一种雷美替胺的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种雷美替胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 雷美替胺，化学名称为：（S)-N-[2-(1，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基） 乙基]丙酰胺，结构式为：
[0003]
【主权项】
1. 一种雷美替胺的制备方法，其特征在于，此工艺主要有氢化反应、手性拆分、酰化反 应三个反应步骤， 第一步：氢化反应 以2-(1，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-亚基）乙胺盐酸盐为起始原料，以 Pd-C作为催化剂，催化氢化得到2- (1，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙胺盐 酸盐即中间体-1 ; 第二步：手性拆分 中间体-1经L-㈠-二苯甲酰酒石酸盐手性拆分得到（S)-2-(1，6, 7, 8-四氢-2H-茚 并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙胺L-(-)_二苯甲酰酒石酸盐即中间体-2 ; 将中间体-2粗品加入反应釜中，加入甲醇和乙腈，得到中间体_2 -次精制品，重复以 上精制步骤直至样品检测合格； 第三步：酰化反应 中间体-2与丙酰氯发生酰化反应得到雷美替胺。
2. 根据权利要求1所述的一种雷美替胺的制备方法，其特征在于，所述氢化反应中的 甲醇-水、2-(1，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-亚基）乙胺盐酸与10% Pd-C的 质量比为4-6:1，10% Pd-C与甲醇-水的质量体积比为1:48-55。
3. 根据权利要求1所述的一种雷美替胺的制备方法，其特征在于，所述氢化反应的氢 气压力为〇? 6-1. OMPa。
4. 根据权利要求1所述的一种雷美替胺的制备方法，其特征在于，所述手性拆分的 L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水合物与中间体-1的摩尔比为0. 8-1. 5,氢氧化钠与中间体-1 的摩尔比为1. 5-2. 1。
5. 根据权利要求1所述的一种雷美替胺的制备方法，其特征在于，所述手性拆分中甲 醇的用量以在回流条件下将中间体-2粗品完全溶解计，乙腈的用量为甲醇的2. 5-3. 5倍。
6. 根据权利要求1所述的一种雷美替胺的制备方法，其特征在于，所述酰化反应的溶 剂为四氢呋喃和水，所述酰化反应得到的雷美替胺粗品，以乙酸乙酯萃取，所述丙酰氯与中 间体-2的摩尔比为1-1. 2。
7. -种雷美替胺的精制方法，其特征在于，操作过程为，向反应釜中加入乙醇-水，雷 美替胺粗品，加热至63°C -67°C，待固体完全溶解后继续搅拌25-40分钟，自然冷却至室温， 降温至0°C -10°C搅拌析晶，抽滤，对滤饼55-65°C鼓风干燥得到雷美替胺一次精制品，重复 以上精制步骤直至样品检测合格。
8. 根据权利要求7所述的雷美替胺的精制方法，其特征在于，所述雷美替胺粗品和乙 醇-水的质量体积比为1 :5-6. 5。
【专利摘要】本发明涉及一种雷美替胺的制备方法。此工艺主要有氢化反应、手性拆分、酰化反应三个反应步骤。雷美替胺的合成以2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亚基)乙胺盐酸盐为起始原料，以Pd-C作为催化剂，催化氢化得到2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺盐酸盐即中间体-1。中间体-1经L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐手性拆分得到(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐即中间体-2。中间体-2与丙酰氯发生酰化反应得到雷美替胺粗品，精制合格后得到雷美替胺成品。
【IPC分类】C07D307-77
【公开号】CN104529958
【申请号】CN201510010156
【发明人】曹龙祥, 董自波, 牛犇, 王统, 邵建国
【申请人】济川药业集团有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2015年1月8日