雷美替胺的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化工领域，具体涉及一种高产率制备高纯度光学活性的胺衍生 物-雷美替胺的合成工艺。
【背景技术】
[0002] 雷美替胺主体部分是丙酰化部分，修饰部分是茚并呋喃乙胺基部分。根据文献报 道，雷美替胺的合成主要有下述的5种方法，其合成工艺差异在于：
[0003] 第一种合成方法：以萌并呋喃酮为原料经Witting-Horner反应得到萌并呋喃亚 基乙腈，其经催化氢化和水解得到关键中间体茚并呋喃亚基乙酸，经含氨基的手性试剂拆 分得到光学异构体，再经氨化、还原和丙酰化得到目标化合物。
[0004] 第二种合成方法：以萌并呋喃酮为原料经Witting-Horner反应得到萌并呋喃亚 基乙腈，经Raney Ni和Pd/C氢化得到茚并呋喃乙胺，用L-DBTA拆分，丙酰化得目标化合物。
[0005] 第三种合成方法：以萌并呋喃酮为原料经Witting-Horner反应得到萌并呋喃亚 基乙腈，其经催化氢化得到茚并呋喃亚基乙胺，再经手性催化氢化得到光学异构体茚并呋 喃乙胺，该光学异构体经丙酰化得到目标化合物。
[0006] 第四种合成方法：以二溴代萌并呋喃为原料，也经Witting-Horner反应得到萌并 呋喃亚基酯，再经手性催化氢化得到光学异构体茚并呋喃乙酸，然后按合成路线一得到目 标化合物。
[0007] 第五种合成方法：以二溴代萌并呋喃为原料，也经Witting-Horner反应得到萌并 呋喃亚基乙腈，也经手性催化氢化得到光学异构体茚并呋喃乙酰胺，然后按合成路线一得 到目标化合物。
[0008] 比较以上几种合成方法，可分为两种：一种为使用手性催化试剂，一种为使用光学 拆分剂。不对称催化氢化的方法均采用了价格昂贵的手性均相钌催化剂，并且需要高压氢 化，在实际生产中对生产设备的要求较高，且步骤繁琐、纯度较低，安全性上存在明显不足。 对于合成路线一使用含氨基的手性试剂后反应步骤较多，导致产率下降。所以采用合成路 线二使用含酸的手性拆分剂拆分光学异构体得到目标化合物。
[0009] 在选择手性拆分剂时，发现用L-DBTA拆分时，得到的拆分盐经两次重结晶后得到 的ee值最多为70 %，在经过三次重结晶后得到的ee值为95 %，再进步精制后ee值提高不 明显，且产率较低。经尝试后决定使用S-布洛芬为手性拆分剂。
【发明内容】
[0010] 发明目的：本发明提供一种雷美替胺的合成方法，步骤较少，安全性较好，易于放 大生产。
[0011] 技术方案：一种雷美替胺的合成方法，所述的雷美替胺化学名为 (S)-N-[2-(1，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙基]丙酰胺，结构式如下：
[0012]
[0013] 包括如下步骤：
【主权项】
1. 一种雷美替胺的合成方法，所述的雷美替胺化学名为⑶-N-[2-(l，6, 7, 8-四 氢-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙基]丙酰胺，结构式如下：
其特征在于：包括如下步骤： (1) 将式⑴化合物2-(1，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙胺盐酸盐进 行游离得到式（II)化合物2-(1，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙胺； (2) 将式（II)化合物与式（III)化合物（S)-(+)-2-(4-异丁苯基）丙酸进行反 应，得到式（IV)化合物（S)-2-(1，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙 胺-(S) - (+) -2- (4-异丁苯基）丙酸盐； (3) 将式（IV)化合物进一步游离得到式（V)化合物（S)-2-(1，6, 7, 8-四氢-2H-茚并 [5, 4-b]呋喃-8-基）乙胺； (4) 将式（V)化合物与丙酰氯反应得到式（VI)化合物⑶-N-[2-(l，6,7,8-四 氢-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙基]丙酰胺； (5) 对上述得到的式（VI)化合物⑶-N-[2-(1，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-b]呋 喃-8-基）乙基]丙酰胺进行精制即可得到高纯度光学活性的雷美替胺； 其反应过程如下：
2. 如权利要求1所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：所述步骤（1)中，制备式 (II)化合物2-(1，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙胺，包括如下步骤：在反 应温度为〇?25°C条件下，用氢氧化钠水溶液水解乙胺盐酸盐，得游离乙胺； 其中，所用溶剂包括：无机溶剂水，有机溶剂甲醇、乙醇、乙酸乙酯A或二氯甲烷； 所用的碱包括：无水乙酸钠、吡啶、氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠； 所使用碱的量通常为1. 5?4倍摩尔。
3. 如权利要求2所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：作为优选，反应温度为 0°C?10°C，所用溶剂为无机溶剂水；所用的碱为氢氧化钠，量为3倍摩尔量。
4. 如权利要求1所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：所述步骤（2)中，制备式 (IV) 化合物（S) -2- (1，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙胺-(S) - (+) -2- (4-异 丁苯基）丙酸盐，包括如下步骤：在反应温度为25°C?60°C条件下，甲醇为溶剂搅拌反应， 所得拆分盐经2次甲醇精制得到ee值〉99. 5 %的目标化合物； 其中，所用的有机溶剂包括：甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙酯； 所用的手性拆分剂包括：L-DBTA或S-布洛芬； 反应时间通常为2?24小时。
5. 如权利要求4所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：作为优选，所用的有机溶剂 为甲醇，所用的手性拆分剂为S-布洛芬，反应温度为25°C?30°C，反应时间为4?12小时。
6. 如权利要求1所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：所述步骤（3)中，制备式 (V) 化合物（S)-2-(l，6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺，包括如下步骤： 在反应温度为〇?25°C条件下，用氢氧化钠水溶液水解丙酸盐酸盐，调节PH到11?12,得 游离乙胺； 其中，所用溶剂包括：无机溶剂水，有机溶剂甲醇、乙醇、乙酸乙酯或二氯甲烷；所用的 碱包括：无水乙酸钠、吡啶、氢氧化钠、碳酸氢钠或碳酸钠。
7. 如权利要求6所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：作为优选，反应温度为 0°C?10°C，所用的溶剂为无机溶剂水，所用的碱为氢氧化钠。
8. 如权利要求1所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：所述步骤（4)中，制备式 (VI) 化合物（S)-N-[2-(1，6, 7, 8-四氢-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙基]丙酰胺，包 括如下步骤：以二氯甲烷为溶剂，三乙胺为缚酸剂，在冷却条件下，缓慢滴加以丙酰氯为酰 化剂的二氯甲烷溶液反应得目标化合物； 其中，反应温度通常为-KTC?40°C，反应时间通常为45分钟?24小时； 所用的有机溶剂还包括：甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙醋或四氢呋喃； 所用的缚酸剂还包括：吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基吡啶、四甲基乙二胺等有机 碱或碳酸钠等无机弱碱； 所用的酰化剂还包括：N-羟基琥珀酰亚胺丙酰酯、丙酸酐；相对于Imol的式（V)化合 物（S)-2-(l，6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺，所用的丙酰化剂的量为 1?2摩尔的比例。
9. 如权利要求8所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：作为优选，反应温度 为-5°C?25°C，反应时间为1小时?6小时，所用的有机溶剂为二氯甲烷，所用的缚酸剂为 三乙胺，所用的酰化剂为丙酰氯。
10. 如权利要求1所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：所述步骤（5)中，制备高 纯度雷美替胺，包括如下步骤：粗品通过柱层析：二氯甲烷：甲醇=50:1，后再用乙酸乙酯 4倍体积量重结晶得到高纯度雷美替胺；其中，结晶温度通常为-KTC?35°C，优选0°C? 30。。。
【专利摘要】本发明公开了一种雷美替胺的合成方法，共5步得到高纯度的雷美替胺：HPLC纯度99.8％以上，光学纯度99.7％以上，拆分收率及纯度远远高于其他手性拆分剂拆分：29％～35％，总收率20％～25％。且步骤较少，安全性较好，易于放大生产。
【IPC分类】C07D307-77
【公开号】CN104529959
【申请号】CN201510042098
【发明人】黄乐群, 王磊, 胡丰锦
【申请人】江苏嘉逸医药有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2015年1月27日