头孢硫脒化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种头孢硫脒，尤其是一种头孢硫脒化合物，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 头孢硫脒，化学名为：（6R，7R)_3[(乙酰氧基）甲基]-7_[α-(Ν，Ν'-二异丙基脒 硫基） _乙酰氨基]8-氧代_5_硫杂-1-氮杂双环[4, 2,0]辛_2_稀-2-甲酸内按盐。分 子式：C19H28N4O 6S2，分子量：472. 59。
[0003] 头孢硫脒为白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭，有引湿性。
[0004] 头孢硫脒为第一代头孢菌素，为中国首创用于临床。抗菌谱与头孢噻吩相似，对金 葡菌、草绿色链球菌、肺炎球菌的作用较强，对肠球菌有独特的抗菌活性，主要用于金葡菌、 肺炎球菌及链球菌所致呼吸道感染，胆道感染、尿路感染、妇科感染、败血症、肺炎、脑膜炎 等感染。
[0005] 由于头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热、遇光、遇湿不稳定，易分 解变色。头孢硫脒合成过程中使用溴乙酰溴，如果处理不当，易在产品中残留溴离子。此外 在缩合反应中，溶剂系统选择不好，不易去除杂质，造成粗品含量低，影响临床的治疗效果。
[0006] 目前头孢硫脒的精制方法主要有两种，一种是将头孢硫脒粗品用溶剂处理、经成 核作用、控制过饱和浓度的结晶方法。另一种是用酸、碱调等电点的方法，用酸、碱精制法易 破坏头孢硫脒的β -内酰胺结构，如开环克造成产物降解，产品含量降低，对产品稳定性造 成影响。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于提供一种头孢硫脒化合物，使头孢硫脒化合物具有纯度高、杂 质少、稳定性高等优点。
[0008] 为解决上述技术问题，本发明的头孢硫脒化合物的化学结构式为
[0009]
【主权项】
1. 一种头孢硫脒化合物，其特征在于：所述头孢硫脒化合物的化学结构式为
该头孢硫脒化合物用以下方法制备：步骤1，将三乙醇胺加入丙酮中搅拌溶解，接着加 入去离子水，搅拌溶解，再逐步加入头孢硫脒粗品，搅拌溶解后，将混合液滴到丙酮中，析出 白色沉淀，过滤，用丙酮洗涤，过滤，减压干燥，得到头孢硫脒三乙醇胺盐； 步骤2,将头孢硫脒三乙醇胺盐加入到水和异丙醇的混合溶剂中，在搅拌下用盐酸调节 PH，加活性炭脱色，过滤，将滤液加入异丙醇中进行搅拌阶梯降温析晶，过滤，用丙酮洗涤， 抽干，减压干燥，得到高纯度的头孢硫脒化合物。
2. 根据权利要求1所述的头孢硫脒化合物，其特征在于：所述步骤1中三乙醇胺和头 孢硫脒的摩尔比为I. 1?2:1，溶解三乙醇胺的丙酮的用量为三乙醇胺的1. 2?2倍，去离 子水的用量为头孢硫脒的10?15%，反应温度为25?30°C。
3. 根据权利要求1所述的头孢硫脒化合物，其特征在于：所述步骤1中析晶用的丙酮 用量为头孢硫脒的12?16倍。
4. 根据权利要求1所述的头孢硫脒化合物，其特征在于：所述步骤1中洗涤用的丙酮 用量为头孢硫脒的2?2. 5倍，洗涤1?3次，减压干燥温度为30?35°C，减压干燥时间为 3?5小时。
5. 根据权利要求1所述的头孢硫脒化合物，其特征在于：所述步骤2中混合溶剂的用 量为头孢硫脒三乙醇胺盐的2. 7?3. 1倍，混合溶剂中异丙醇用量为去离子水的6. 5?10 倍。
6. 根据权利要求1所述的头孢硫脒化合物，其特征在于：所述步骤2中pH为4. 5? 5.0,盐酸浓度为3?8%。
7. 根据权利要求1所述的头孢硫脒化合物，其特征在于：所述步骤2中活性炭用量为 头孢硫脒三乙醇胺盐的5?10%，脱色温度为25?30°C，脱色时间为20?40分钟。
8. 根据权利要求1所述的头孢硫脒化合物，其特征在于：所述步骤2中析晶用的异丙 醇用量为头孢硫脒三乙醇胺盐的14?17倍。
9. 根据权利要求1所述的头孢硫脒化合物，其特征在于：所述步骤2中搅拌阶梯降 温析晶过程为：将滤液加入异丙醇后，以0. 5?2°C /分钟进行一次降温，同时以30?50 转/分钟的搅拌速度进行搅拌，降温至2?5°C后，以0. 2?0. 5°C /分钟进行二次降温 至-2?-5°C，同时以60?80转/分钟的搅拌速度进行搅拌，完成二次降温后保持温度搅 拌析晶1?2小时。
10. 根据权利要求1所述的头孢硫脒化合物，其特征在于：所述步骤2中洗涤用的丙酮 用量为头孢硫脒三乙醇胺盐的I. 9?2. 3倍，洗涤1?3次，减压干燥温度为25?30°C，减 压干燥时间为4?6小时。
【专利摘要】本发明公开了一种头孢硫脒化合物，其用以下方法制备：步骤1，将三乙醇胺加入丙酮中搅拌溶解，接着加入去离子水，搅拌溶解，再逐步加入头孢硫脒粗品，搅拌溶解后，将混合液滴到丙酮中，析出白色沉淀，过滤，用丙酮洗涤，过滤，减压干燥，得到头孢硫脒三乙醇胺盐；步骤2，将头孢硫脒三乙醇胺盐加入到水和异丙醇的混合溶剂中，在搅拌下用盐酸调节pH，加活性炭脱色，过滤，将滤液加入异丙醇中进行搅拌阶梯降温析晶，过滤，用丙酮洗涤，抽干，减压干燥，得到高纯度的头孢硫脒化合物。本发明的头孢硫脒化合物具有纯度高、杂质少、稳定性高等优点。
【IPC分类】C07D501-12, C07D501-28, A61P31-04
【公开号】CN104530082
【申请号】CN201410743249
【发明人】李琦, 杨磊
【申请人】悦康药业集团有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月8日