雷帕霉素的氮杂环衍生物和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及新的雷帕霉素类衍生物、其光学活性体及其药学 上可接受的盐，特别是涉及一类雷帕霉素的氮杂环衍生物。本发明还涉及它们的制备方法 以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该衍生物用于制备治疗和/或预防癌症 的药物中的用途。 技术背景
[0002] 癌症/恶性肿瘤严重危害人类健康，已成为一个全球性的健康问题，严重威胁人 类的生命。2009年，WHO明确指出，癌症正成为人类最致命的"杀手"，90%以上的恶性肿瘤 尚无令人满意的治疗药物和措施。目前每年全世界癌症病人约1000万，有760万人死亡； 我国癌症发病人数约200万，150万人死亡，已成为我国第二大致死疾病。世界卫生组织预 测，到2020年癌症将成为全球最大的公共卫生问题。抗肿瘤用药已成为全球第二大用药领 域，2009年抗肿瘤用药市场达523. 72亿美元，仅次于心血管疾病的用药。目前临床应用的 传统抗癌药物主要有植物碱类、烷化剂类、抗生素类和激素类，绝大部分是细胞毒药物，选 择性低、毒副作用很大，且易产生耐药性，疗效受到明显影响。因此开发新的高效低毒的抗 癌靶向药物已成为抗肿瘤药物研发的趋势。近年来，分子靶向药物因具有针对性强、切实有 效且毒副反应低等优点，已成为国内外肿瘤治疗领域研发的热点。其中哺乳动物雷帕霉素 革巴位（mammalian target of rapamycin，mTOR)为最新发现的癌症治疗革巴位。
[0003] 雷帕霉素（Rapamycin, RPM)，又称为西罗莫司（Sirolimus)，其化学结构式如下 (FDA)：
[0004]
【主权项】
1. 以下式I化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药，其中， X为CH、或N ; Y为氨基_、N，N-二（C1-C6)烷基氨基-、（C1-C6)烷基氨基-、（C 1-C6)烷基亚磺酰基-、 (C1-C6)烧基横醜基-、（C1-C6)烧氧基（C 1-C6)烧基-、（C1-C6)烧氧甲醜氨基-、N, N-二 (C1-C6)烧基氨基甲醜基'(C1-C6)烧氧撰基^N-(C 1-C6)烧基-N-(C1-C6)烧氧甲醜氨基-、 或（C 1-C6)烧氧撰基氧基_。
2. 根据权利要求1的化合物，其中X为CH、或N。
3. 根据权利要求1的化合物，其中 Y为氨基_、N，N-二（C1-C4)烷基氨基-、（C1-C4)烷基氨基-、（C 1-C4)烷基亚磺酰基-、 (C1-C4)烧基横醜基-、（C1-C4)烧氧基（C 1-C4)烧基-、（C1-C4)烧氧甲醜氨基-、N, N-二 (C1-C4)烧基氨基甲醜基'(C1-C4)烧氧撰基^N-(C 1-C4)烧基-N-(C1-C4)烧氧甲醜氨基-、 或（C 1-C4)烧氧撰基氧基_。
4. 根据权利要求1的化合物，其中 Y为氨基_、N，N-二（C1-C6)烷基氨基-、（C1-C6)烷基氨基-、（C 1-C6)烷基磺酰基-、 (C1-C6)烧氧基（C1-C6)烧基'(C 1-C6)烧氧甲酰氨基-、N, N-二（C1-C6)烧基氨基甲酰基-、 N-(C1-C6)烧基-N-(C1-C6)烧氧甲醜氨基-、或（C 1-C6)烧氧撰基_。
5. 根据权利要求1的化合物，其中 Y为氨基_、N，N-二（C1-C4)烷基氨基-、（C1-C4)烷基氨基-、（C 1-C4)烷基磺酰基-、 (C1-C4)烧氧基（C1-C4)烧基'(C 1-C4)烧氧甲酰氨基-、N, N-二（C1-C4)烧基氨基甲酰基-、 N-(C1-C4)烧基-N-(C1-C4)烧氧甲醜氨基-、或（C 1-C4)烧氧撰基_。
6. 根据权利要求1的化合物，其中 X 为 CH， Y为氨基_、N，N-二（C1-C6)烷基氨基-、（C1-C6)烷基亚磺酰基-、（C 1-C6)烷基磺酰基-、 N-(C1-C6)烧基-N-(C1-C6)烧氧甲酰氨基-、或（C 1-C6)烧氧甲酰氨基-，或者 Y为氨基_、N，N-二（C1-C4)烷基氨基-、（C1-C4)烷基亚磺酰基-、（C 1-C4)烷基磺酰基-、 N-(C1-C4)烧基-N-(C1-C4)烧氧甲酰氨基-、或（C 1-C4)烧氧甲酰氨基或者 X为N， Y为（C1-C6)烷基-、（C1-C6)烷氧羰基-、或（C 1-C6)烷氧基（C1-C6)烷基-，或者 Y为（C1-C4)烷基-、（C1-C4)烷氧羰基-、或（C 1-C4)烷氧基（C1-C4)烷基-。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其选自： 42-0-[4-(二甲胺基）哌啶-1-羧基]-雷帕霉素，或者其化学结构为
42-0-[4-(二乙胺基）哌啶-1-羧基]-雷帕霉素，或者其化学结构为
42-0-[4-(叔丁氧羰基氨基）哌啶-1-羧基]-雷帕霉素，或者其化学结构为
42-0-[4-(叔丁氧羰基（甲基）氨基）哌啶-1-羧基]-雷帕霉素，或者其化学结构为
42-0-[4-(甲砜基）哌啶-1-羧基-雷帕霉素，或者其化学结构为
42-0-[4-(2_甲氧乙基）哌嗪-1-羧基]-雷帕霉素，或者其化学结构为
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药。
8. -种药物组合物，其中包括权利要求1至7任一项所述化合物，以及任选的药学可接 受的载体或辅料。
9. 权利要求1至7任一项所述化合物在制备用于预防或治疗肿瘤和/或癌症的药物中 的用途；进一步地，其中所述肿瘤和/或癌症选自：肺癌、食道癌、胃癌、前列腺癌。
10. 制备权利要求1至7任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤： 将雷帕霉素作为超始原料，使其与三甲基氯硅烷经硅醚保护反应得化合物1 ; 接着使化合物1与氯甲酸对硝基苯酯反应，生成化合物2 ; 然后再在酸性条件下脱保护反应得到化合物3 ; 最后再与化合物
进行亲核取代反应，得到式I化合物； 任选地使式I化合物形成其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药，其中基团 X和Y如权利要求1至7任一项所述。
【专利摘要】本发明涉及雷帕霉素的氮杂环衍生物和用途。具体地说，本发明涉及以下式I化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体、酯、前药，其中，X为CH、或N；Y为氨基-、N,N-二(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)烷基氨基-、(C1-C6)烷基亚磺酰基-、(C1-C6)烷基磺酰基-、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧甲酰氨基-、N,N-二(C1-C6)烷基氨基甲酰基-、(C1-C6)烷氧羰基-、N-(C1-C6)烷基-N-(C1-C6)烷氧甲酰氨基-、或(C1-C6)烷氧羰基氧基-。本发明化合物具有优良的生物学活性。
【IPC分类】C07D498-18, A61P35-00
【公开号】CN104530081
【申请号】CN201410534314
【发明人】谢立君, 黄捷, 程元荣, 李邦良, 潘福生, 李夸良, 应加银, 余辉, 杨国新, 金东伟, 陈晓明, 吕裕斌
【申请人】福建省微生物研究所
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年10月11日