制备(2z,5z)-5-(3-氯-4-((r)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明关于一种制备（2Z，5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二哲基丙氧基）苯亚甲 基）-2-(丙亚氨基）-3-(邻甲苯基）唾挫晚-4-酬的新颖方法及在该方法中所用的新颖中 间产物（R)-3-氯-4-(2, 3-二哲基丙氧基）-苯甲醒。（2Z, 5幻-5-(3-氯-4-((R)-2, 3-二 哲基丙氧基）苯亚甲基）-2-(丙亚氨基）-3-(邻甲苯基）唾挫晚-4-酬叙述于WO 2005/054215中，其充当免疫抑制剂。本发明进一步还关于一种制备（R)-3-氯-4-(2, 3-二 哲基丙氧基）-苯甲醒的新颖方法。
【发明内容】
[0002] 本发明尤其关于一种制备（2Z，5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二哲基丙氧基）苯亚 甲基）-2-(丙亚氨基）-3-(邻甲苯基）唾挫晚-4-酬（文后也称为"该化合物"或"化合物 (2)")的新颖方法，尤其呈晶型C，该型叙述于WO2010/046835中。该化合物的制法及其 作为免疫抑制剂的活性叙述于WO2005/054215中。而且，WO2008/062376叙述一种制备 可用作制备该化合物中的中间产物的（2Z，5幻-5-(3-氯-4-哲基-苯亚甲基）-2-丙亚氨 基-3-邻甲苯基-唾挫晚-4-酬的新颖方法。
[000引 W下实例la)叙述根据WO2008/062376制备（2Z，5Z)-5-(3-氯-4-哲基-苯亚 甲基）-2-丙亚氨基-3-邻甲苯基-唾挫晚-4-酬的该方法。根据W02008/062376,获得的 (2Z，5幻-5-(3-氯-4-哲基-苯亚甲基）-2-丙亚氨基-3-邻甲苯基-唾挫晚-4-酬可接 着通过利用酪类的烧基化作用的标准方法转化成该化合物。该烧基化作用叙述于W下实例 化）中。然而，该方法产生^约2%巧八存在于粗产物的杂质（22,52)-5-(3-氯-4-((1，3-二 哲基丙-2-基）氧基）苯亚甲基）-2-(丙亚氨基）-3-(邻甲苯基）唾挫晚-4-酬（见表1) 及需要多达6次再结晶W使该杂质低于0. 4%w/w(见表1及2)，其为基于其毒物学限定的 规定限值。 表1 :
【主权项】
1. 一种制备（R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基）-苯甲醛（1)的方法，
该方法包括使3-氯-4-羟基苯甲醛与（R)-3-氯-1，2-丙二醇反应，其特征在于：所获 得的（R)-3-氯-4-(2, 3-二羟基丙氧基）-苯甲醛是通过结晶分离。
2. 如权利要求1所述的方法，其中3-氯-4-羟基苯甲醛与（R)-3-氯-1，2-丙二醇的 所述反应是在碱叔丁醇钾及溶剂正丙醇的存在下，在高温下进行。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其中所述所获得的（R)-3-氯-4-(2, 3-二羟基丙氧 基）_苯甲醛⑴是在水及共溶剂中结晶。
4. 如权利要求3所述的方法，其中所述共溶剂为正丙醇。
5. 如权利要求1至4中任一项所述的方法，其进一步包括使所述所获得的 (R) -3-氯-4- (2, 3-二羟基丙氧基）-苯甲醛（1)与2- [ (Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻 唑啶-4-酮反应以形成（2Z，5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2, 3-二羟基丙氧基）苯亚甲基）-2-(丙 亚氨基）-3-(邻甲苯基）噻唑啶-4-酮（2):
6. 如权利要求5所述的方法，其中2-[(Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮 是通过异硫氰酸邻甲苯基酯与正丙胺反应，接着与溴乙酰溴及碱吡啶反应而制备，其中不 发生中间产物的分离和/或纯化及其中该获得的2-[(Z)_丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑 啶-4-酮在与（R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基）-苯甲醛（1)反应之前不被分离和/或 被纯化。
7. 如权利要求6所述的方法，其中〇〇-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基）-苯甲醛（1)与 2_ [ (Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮是在溶剂乙醇及碱乙酸钠的存在下，在高 温下反应。
8. 如权利要求5至7中任一项所述的方法，其特征在于：(R) -3-氯-4- (2, 3-二羟基丙 氧基）-苯甲醛（1)在与2-[ (Z)-丙亚氨基]-3-邻甲苯基-噻唑啶-4-酮反应之前是通过 单次结晶而分离。
9. 如权利要求5至8中任一项所述的方法，其中该获得的化合物（2)在第一分离步骤 中是通过结晶而分离。
10. 如权利要求9所述的方法，其中在所述第一分离步骤之后获得的所述化合物（2) 是呈晶型存在，所述晶型的特征为存在在下列折射角2 Θ的X射线粉末绕射图中的峰： 10.5。、11·Γ、11.4。、13.6。、13.9。、16.3。、20.8。、22.2。、23.4。、24·Γ、25.7。、 27. 7°、27. 9°、28. 7°及29. 3°，其中所述X射线粉末绕射图是通过利用Cu Kal辐射 (λ = 1.5406 A).及剥离Ka2组分而获得及其中所述2 Θ值的精确度在+/-0.1至〇.2°的 范围内。
11. 如权利要求9或10所述的方法，其中该获得的结晶化合物（2)进一步通过一个或 多个再结晶步骤而纯化。
12. -种化合物（R)-3-氯-4-(2, 3-二羟基丙氧基）-苯甲醛。
13. 如权利要求12所述的化合物，其呈晶型。
14. 如权利要求13所述的晶型，其中存在在下列折射角2 Θ的X射线粉末绕射图中的 峰：7.3。、9·7°、12·7°、13·3°、19·6°、22·Γ、27.9° 及 28.5。，其中所述 X 射线粉末 绕射图是通过利用Cu Kal辐射（λ =丨.5406 Α)及剥离Ka2组分而获得及其中所述2 Θ值 的精确度在+/-0.1至0.2°的范围内。
15. 如权利要求13或14所述的晶型，其具有通过差示扫描量热法测定的约94°C的熔 点。
16. -种化合物（R)-3-氯-4-(2, 3-二羟基丙氧基）-苯甲醛的晶型，其可通过如下获 得： i)添加叔丁醇钾（118g，1.20eq.)至正丙醇（963mL)，然后添加3-氯-4-轻基苯甲醛 (137g, I. OOeq.)； ^)向该混合物添加00-3-氯-1，2-丙二醇（1268，1.3(^9.)，加热该悬浮液至90°〇及 在该温度下搅拌其17h ; iii) 在120°C外部温度及减压下蒸馏掉溶剂（500mL); iv) 加水（I. 1L)及通过蒸馏除去溶剂（500mL); v) 冷却混浊溶液至20°C及搅拌1小时以获得白色悬浮液； vi) 加水（500mL)及冷却该悬浮液至10°C ; vii) 过滤所述悬浮液及利用水（500mL)洗涤所得滤饼；及 viii) 在50°C及减压下干燥该产物。
17. 如权利要求16所述的晶型，其具有通过差示扫描量热法测定的约94°C的熔点。
18. 如权利要求13至15中任一项所述的晶型，其可通过权利要求16所述的方法获得。
19. 一种制备（2Z，5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基）苯亚甲基）-2-(丙亚 氨基）-3-(邻甲苯基）噻唑啶-4-酮的方法，其包括如权利要求1至11中任一项所述的方 法。
20. -种如权利要求12至18中任一项所述的化合物在制备 (2Z，5Z) -5- (3-氯-4- ((R) -2, 3-二羟基丙氧基）苯亚甲基）-2-(丙亚氨基）-3-(邻甲苯 基）噻唑啶-4-酮中的用途。
【专利摘要】本发明关于一种制备(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮的新颖方法及在该方法中所用的新颖中间产物(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛。(2Z,5Z)-5-(3-氯-4-((R)-2,3-二羟基丙氧基)苯亚甲基)-2-(丙亚氨基)-3-(邻甲苯基)噻唑啶-4-酮叙述于WO2005/054215中，其充当免疫抑制剂。本发明进一步还关于一种制备(R)-3-氯-4-(2,3-二羟基丙氧基)-苯甲醛的新颖方法。
【IPC分类】C07D277-54, C07C47-575
【公开号】CN104540800
【申请号】CN201380042658
【发明人】克利斯特勒·赫塞
【申请人】埃科特莱茵药品有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2013年8月15日
【公告号】CA2895172A1, EP2885266A1, US20150203459, WO2014027330A1