一种阿加曲班精制母液回收品的精制方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及药物合成化学技术领域，具体涉及阿加曲班精制母液回收品的精制方 法。
【背景技术】
[0002] 阿加曲班（argatroban)是由左旋精氨酸衍生而来的低分子凝血酶抑制剂， 是目前为止世界上批准的用于急性缺血性脑卒中治疗的唯一合成药物。1978年日本 Mitsubishi化学公司年首次报道阿加曲班一水合物的抗凝血酶活性，将其用于临床治疗周 围动脉闭塞性疾病，而后用于动脉血栓形成的治疗，美国于2000年批准阿加曲班用于治疗 HIT病人，2002年FDA批准阿加曲班用于对需要进行介入治疗的HIT病人进行抗凝处理。 近年来，随着急性冠脉综合征（aclltecoronarysyndrome，ACs)概念的提出，抗血小板、抗 凝、纤溶药物在心肌缺血（心绞痛、心肌梗死）的治疗中正发挥越来越重要的作用。
[0003] 阿加曲班的制备方法，目前文献报道的合成路线有两条。第一条：以4-甲基哌啶 为起始原料制备4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯，然后与用t-BOC保护的硝基精氨酸羧和，再与 3-甲基-8-喹啉磺酰氯羧和后经过水解、氢化、水合精制得阿加曲班。第二条：硝基精氨酸 与3-甲基-8-喹啉磺酰氯羧和，再与4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯羧和，经过水解、氢化、水合 精制得阿加曲班。
[0004] 其中，第一条路线共19步反应，第二条路线共16步反应，两条路线均比较长，合成 工艺复杂，操作难度大，因此阿加曲班的生产成本较高。在最终精制工艺中，这两条路线均 采用95%乙醇为溶剂、活性炭脱色的精制方法，精制母液没有回收处理。
[0005]将阿加曲班精制母液减压浓缩，得到浅黄色固体，即阿加曲班精制母液回收品，按 文献EP823430的精制方法，即用95%乙醇为溶剂、活性炭脱色的精制方法，脱色后，有油状 物析出，无固体析出。因此，按现有的方法无法对精制母液回收品精制。本发明提供了一种 阿加曲班精制母液回收品的精制方法，用该方法能将阿加曲班精制母液回收品精制成合格 品，得到了良好的经济效益。
【发明内容】
[0006]本发明提供了一种阿加曲班精制母液回收品的精制方法，提高了阿加曲班的精制 率，降低了生产成本。
[0007]经过大量的试验摸索，我们发现阿加曲班精制母液回收品中大量杂质的存在，使 得阿加曲班精制母液回收品在无水乙醇中的溶解度远大于阿加曲班在无水乙醇中的溶解 度，因此改用无水乙醇为精制溶剂。为了达到更好的精制效果，用中性氧化铝、硅胶作为吸 附剂，采用热溶冷析的方法，得到回收品的一次精制品，该一次精制品在用95%乙醇精制即 可得到合格的阿加曲班。
[0008]本发明重点考察了阿加曲班精制母液回收品与无水乙醇、中性氧化铝、硅胶的投 料比，滤液的析晶温度这四个因素，针对这四个因素做了如下一系列试验：（阿加曲班精制 母液回收品以下简称回收品）
【主权项】
1. 一种阿加曲班精制母液回收品的精制方法，其特征在于按如下的步骤进行： (1) 将阿加曲班精制母液回收品、无水乙醇加入反应瓶中，加热回流溶解，稍降温后，再 加入中性氧化铝、硅胶作为吸附剂，热滤，滤液降温析晶，过滤，干燥，得阿加曲班精制母液 回收品的一次精制品； (2) 将上述阿加曲班母液回收品的一次精制品投入反应瓶中，再加入5倍95% (W/V)乙 醇、〇. 1倍重量比的活性炭，回流5-10分钟，热过滤，滤液O?25°C析晶10-12小时，过滤干 燥，得阿加曲班精品。
2. 权利要求1所述的精制方法，其中母液回收品与无水乙醇的投料的重量体积比为 1:3 ?1:10〇
3. 权利要求1所述的精制方法，其中阿加曲班精制母液回收品与中性氧化铝的重量份 数比为1:0. 05?1:1。
4. 权利要求1所述的精制方法，其中阿加曲班精制母液回收品与硅胶的重量份数比为 1:0. 05 ?1:1〇
5. 权利要求1所述的精制方法，其中阿加曲班精制母液回收品一次精制时，滤液析晶 温度为〇°C?10 °C。
【专利摘要】本发明公开了一种阿加曲班精制母液回收品的精制方法，该方法为将阿加曲班精制母液回收品、无水乙醇加入反应瓶中，加热回流溶解，稍降温后，再加入中性氧化铝、硅胶作为吸附剂，热滤，滤液降温析晶，过滤，干燥，得阿加曲班精制母液回收品的一次精制品；然后将上述阿加曲班母液回收品的一次精制品投入反应瓶中，再加入5倍95%（W/V）乙醇、0.1倍重量比活性炭，回流5-10热过滤，滤液0～25℃析晶10-12过滤干燥，得阿加曲班精品。本发明操作简单，提高了阿加曲班精制率，降低了生产成本。
【IPC分类】C07K1-14, C07K5-068
【公开号】CN104558104
【申请号】CN201410811775
【发明人】汪洋, 张宁, 张士欣, 王悦伟
【申请人】天津药物研究院药业有限责任公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月24日