一种醋酸泼尼松及其中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及留体药物及其中间体的制备方法，具体涉及一种醋酸泼尼松及其中间 体（17a-羟基孕留-1，4-二烯-3, 11，20-三酮）的制备方法，发明了一种全新的更适合生 产的醋酸泼尼松中间体氧化工艺。
【背景技术】
[0002] 留体激素具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克的药理作用，是治疗风湿、 心血管、淋巴白血病、细胞性脑炎、皮肤病、抗肿瘤和抢救危重病人的重要用药。醋酸泼尼 松是一种重要的留体药物，主要用于各种急性严重细菌感染，严重过敏性疾病、胶原性疾 病(红斑狼疮、结节性动脉周围炎等)、风湿病、类风湿性关节炎、肾病综合征、严重支气管哮 喘、急性淋巴白血病、各种肾上腺皮质功能不全症等。醋酸泼尼松的结构式如下所示：
【主权项】
1. 一种醋酸泼尼松的制备方法，其特征在于包括： (1) 制备氧化物一 17 α -羟基孕甾-1，4-二烯-3, 11，20-三酮 (I. 1)在配制罐中，加入1~5重量份的水，再慢些加入0. 5~2重量份的酸，搅拌数分钟， 再加入0. 5~2重量份的氧化试剂，搅拌溶清，然后降温至0~30°C，得氧化剂Α，备用； (1. 2)在反应罐中，加入5~50重量份的溶剂、0~10重量份的酸、0~2重量份的金属氧 化物和1重量份的原料即11 α，17 α -二羟基孕甾-1，4-二烯-3, 20-二酮，搅拌溶清， 控制温度在-20~80°C，滴加配制好的氧化剂A，滴加完毕，搅拌，直至原料反应完全为止； 滴加0. 1~10重量份的淬灭剂，控制温度在55°C以下，搅拌，再加入0~10重量份的碱溶 液，调pH值至6~7,再减压浓缩，至溶剂浓缩完全为止；再加入5~50体积份的水，冷却至 温度20~25°C ;静置，放料离心；接着用水冲洗，然后甩干，烘料，得类白色的固体氧化物即 17 α-羟基孕甾-1，4-二烯-3, 11，20-三酮， (2) 制备醋酸泼尼松 (2. 1)配制碘液：在碘液配制罐内加入0. 10~0. 20重量份的无水氯化钙、0. 8~1. 0重量 份的碘和I. 〇~2. 0重量份的甲醇，搅拌降温溶解，备用； 配制无水氯化钙甲醇溶液：在配制罐中加入〇. 1〇~〇. 20重量份的无水氯化钙和 1.0~2.0重量份的甲醇，搅拌溶解，备用； 配制氯化铵水溶液：在氯化铵配置罐中加入〇. 5~2. 0重量份的氯化铵和5. 0~8. 0体积 份的水，搅拌溶解，备用； (2. 2)在上碘反应罐中放入5~8体积份的氯仿、I. 0重量份的氧化物即17 α -羟基孕 甾-1，4-二烯-3, 11，20-三酮、（2. 1)配制好的无水氯化钙甲醇溶液、0. 4~0. 8重量份的氧 化钙，搅拌，降温至2-5°C，开始滴加（2. 1)配制好的碘液，滴加2-4小时，再继续保温反应， 中控，直至反应完全时停止反应， 加入（2. 1)配制好的氯化铵水溶液做淬灭反应，静置后分层，氯仿层进入浓缩罐，水 层用氯仿萃取数次，合并氯仿层并入浓缩罐，减压浓缩至干，往浓缩后得到的物料中加入 I. 0~5. 0体积份的二甲基甲酰胺充分溶解，冷却至20-25°C，将其转入置换反应罐； 转毕，往置换反应罐中投入I. 〇~5. 0重量份醋酸钾，搅拌，开始升温，第一小时升温至 30-35°C，第二小时从30-35°C升温至53-62°C，以53°C开始计时，保温反应直至反应完全为 止，反应完成后，开始降温至_2°C至-6°C出料，用水冲洗物料，甩干，出料送至干燥器，温度 控制在90-1KTC干燥，得醋酸泼尼松。
2. 如权利要求1所述的一种醋酸泼尼松的制备方法，其特征在于，所述的步骤（I. 1)中 酸选自盐酸、硝酸、硫酸、冰醋酸、柠檬酸，或两种以上物质的任意组合；和/或氧化试剂选 自氧化锰、高锰酸钾、重铬酸钾、铬酸的金属氧化物、三价铁化合物、过氧化钠，或两种以上 物质的任意组合。
3. 如权利要求1所述的一种醋酸泼尼松的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1. 2)中 溶剂选自氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、乙酸乙酯；酸来自盐酸、硝 酸、硫酸、冰醋酸、柠檬酸，或两种以上物质的任意组合；和/或金属氧化物选自碳酸锰、氯 化锰、氯化钴、碳酸钴，或两种以上物质的任意组合；和/或淬灭剂选自甲醇、异丙醇、硫化 钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠，或两种以上物质的任意组合；碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、 碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、苯胺，或两种以上物质的任意组合。
4. 如权利要求1所述的一种醋酸泼尼松的制备方法，其特征在于，所述的步骤（I. 2) 中：滴加配制好的氧化剂A，0. 1~10小时滴加完成。
5. 如权利要求1所述的一种醋酸泼尼松的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1. 2) 中：滴加配制好的氧化剂A，滴加完毕，搅拌，薄层色谱分析，直至原料反应完全为止。
6. -种醋酸泼尼松中间体的制备方法，所述的醋酸泼尼松中间体是指17 α-羟基孕 甾-1，4-二烯-3, 11，20-三酮，其特征在于，所述的制备方法包括： (1) 在配制罐中，加入1~5重量份的水，再慢些加入0. 5~2重量份的酸，搅拌数分钟，再 加入0. 5~2重量份的氧化试剂，搅拌溶清，然后降温至0~30°C，得氧化剂Α，备用； (2) 在反应罐中，加入5~50重量份的溶剂、0~10重量份的酸、0~2重量份的金属氧化物 和1重量份的原料即11 α，17 α -二羟基孕留-1，4-二烯-3, 20-二酮，搅拌溶清，控制温度 在-20~80°C，滴加配制好的氧化剂Α，滴加完毕，搅拌，直至原料反应完全为止；滴加0. 1~10 重量份的淬灭剂，控制温度在55°C以下，搅拌，再加入0~10重量份的碱溶液，调pH值至 6~7,再减压浓缩，至溶剂浓缩完全为止；再加入5~50体积份的水，冷却至温度20~25°C ; 静置，放料离心；接着用水冲洗，然后甩干，烘料，得类白色的固体氧化物即17α-羟基孕 甾-1，4-二烯-3, 11，20-三酮。
7. 如权利要求6所述的一种醋酸泼尼松中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤 (1) 中酸来自盐酸、硝酸、硫酸、冰醋酸、柠檬酸；氧化试剂来自氧化锰、高锰酸钾、重铬酸钾、 铬酸的金属氧化物、三价铁化合物、过氧化钠。
8. 如权利要求6所述的一种醋酸泼尼松中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤 (2) 中溶剂来自氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、乙酸乙酯；酸来自盐 酸、硝酸、硫酸、冰醋酸、柠檬酸；金属氧化物来自碳酸锰、氯化锰、氯化钴、碳酸钴；淬灭剂 来自甲醇、异丙醇、硫化钠、亚硫酸氢钠、连二亚硫酸钠；碱来自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸 钾、碳酸氢钠、三乙胺、苯胺。
9. 如权利要求6所述的一种醋酸泼尼松中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤 (2)中：滴加配制好的氧化剂A，0. 1~10小时滴加完成。
10. 如权利要求6所述的一种醋酸泼尼松中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤 (2)中：滴加配制好的氧化剂A，滴加完毕，搅拌，薄层色谱分析，直至原料反应完全为止。
【专利摘要】本发明涉及甾体药物及其中间体的制备领域，具体涉及一种醋酸泼尼松的制备方法，该方法包括以11α,17α-二羟基孕甾-1，4-二烯-3,20-二酮为起始原料，经过氧化反应，得到17α-羟基孕甾-1，4-二烯-3,11,20-三酮，再经上碘置换反应制得醋酸泼尼松。本发明提供了一种全新的更适合生产的醋酸泼尼松中间体氧化工艺，该合成路线具有成本低廉，操作简单的特点，且可大大减少环境污染的压力，其收率和质量可达到满意的水平。
【IPC分类】C07J5-00
【公开号】CN104610408
【申请号】CN201510076695
【发明人】冯永华, 姚庆旦, 杜艳
【申请人】江苏远大仙乐药业有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年2月12日