一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，属于药物化学合成领域。
【背景技术】
[0002] 丙型病毒性肝炎(简称丙型肝炎、丙肝）是一种由丙型肝炎病毒（HCV)感染引起的 病毒性肝炎。据世界卫生组织统计，全球丙肝的感染率约为3%，约1.8亿人感染HCV，每年 新发丙型肝炎病例约3. 5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维 化，100名患者中有1%?5%可发展为肝硬化甚至肝细胞癌（HCC)而死亡。
[0003]目前，HCV病毒共有6种基因型。标准治疗方案为聚乙二醇干扰素（Peg-IFN)联 合利巴韦林（RBV)，总治愈率不足50%，需坚持足够剂量持续治疗一年以上。作为1周注射 1次的Peg-IFN存在诸多不良反应、药物相互作用和患者依从性差等缺点，对其临床使用 有所限制。因此，提高治愈率、缩短治疗时间和采用全口服而不使用Peg-IFN治疗丙肝的 直接抗病毒药物（DAAs)不断出现。索非布韦是含氟核苷酸类似物的前体药，对丙肝病毒（ HCV)NS5B聚合酶有很强抑制作用，可作为的治疗慢性丙型肝炎（CHC)抗病毒联合治疗的 组分之一，对于HCV基因型2 (GT2)、HCV基因型3 (GT3)感染，索非布韦只需与RBV联 用，成为全球首个无需同时使用干扰素（IFN)的全口服治疗药物，而治疗HCV基因型1和 4的感染者必须与RBV和Peg-IFN联用。
[0004] 索非布韦是呋喃核糖磷酸酯衍生物，英文名Sofosbuvir，中文名为 N- [ (S) _2_ (S) - ( 2R，3R，4R，5R) _5_ (2,4_ 二氧代 _3,4_ 二氧啼陡-I(2H)-基）_4_ 氣 代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰氨基）丙酸异丙酯，结构式为
【主权项】
1. 一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：制备步骤包括： a、 中间体式1的制备： 以L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、苯酚二氯磷酸酯和取代苯酚为起始原料，在碱的作用下进 行对接反应； b、 中间体式2-1的制备： (2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯3, 5-二苯甲酸酯在二氯甲 烷或醚类溶剂中经强还原剂作用将羰基还原为醇羟基； c、 中间体式2-2的制备： 中间体式2-1在碱作用下，与对甲苯磺酰氯反应得到对甲苯磺酸酯； d、 中间体式2-3的制备： 中间体式2-2与苯甲酰胞嘧啶衍生物在缩合剂作用下进行对接反应； e、 中间体式2-4的制备： 中间体式2-3在有机酸作用下将胞嘧啶转化为尿嘧啶； f、 中间体式2-5的制备： 中间体式2-4在碱试剂作用下脱去苯甲酰保护； g、 Sofosbuvir 的制备： 中间体式2-5与式1在格式试剂作用下对接得到Sofosbuvir。
2. 根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：a步 骤中，所述取代苯酚为4-氯苯酚、4-溴苯酚、4-硝基苯酚或全氟苯酚中的一种；所述碱为 DIPEA、三乙胺或哌啶中的一种；所述反应温度为-78?0°C ;所述反应溶剂为二氯甲烷、四 氢呋喃、甲苯或乙醚。
3. 根据权利要求1或2所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于： a步骤中，对接反应后得到的中间体式1粗品经过精制步骤得到精品，精制步骤所用溶剂为 甲基叔丁基醚、正己烷、乙酸乙酯或异丙醚中的一种或几种的混合物。
4. 根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：b步骤 中，所述强还原剂为三叔丁氧基氢化铝锂、RED-AL甲苯溶液或DIBAL-H溶液；所述反应温度 为-30?30°C ;所述醚类溶剂为四氢呋喃或乙醚。
5. 根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：c步骤 中，所述碱为三乙胺、DIPEA或DMAP ;所述反应温度为-10?30°C ;所述反应溶剂为二氯甲 烷、甲苯或异丙醚。
6. 根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：d步骤 中，添加六甲基二硅胺烷或N，0-双(三甲基硅基）乙酰胺为羟基保护剂；所述缩合剂为四氯 化锡或三氟甲磺酸三甲基硅酯；所述反应温度为-10?l〇〇°C;所述反应溶剂为二氯甲烷或 乙腈。
7. 根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：e步骤 中，所述有机酸为冰醋酸或冰乙酸；所述反应温度为30?120°C。
8. 根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：f步骤 中，所述碱试剂为甲醇钠或氨气甲醇；所述反应温度为〇?30°C ;所述反应溶剂为甲醇。
9. 根据权利要求1所述的一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：g步 骤中，所述格式试剂为叔丁基氯化镁；所述反应温度为-50?30°C;所述反应溶剂为四氢呋 喃、甲苯、DMF或DMSO。
【专利摘要】本发明公开了一种呋喃核糖磷酸酯衍生物的制备方法，其制备步骤包括：以L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、苯酚二氯磷酸酯和取代苯酚为起始原料，在碱的作用下进行对接反应；(2R)-2-脱氧-2-氟-2-甲基-D-赤式戊糖酸GAMMA-内酯 3,5-二苯甲酸酯在二氯甲烷或醚类溶剂中经强还原剂作用将羰基还原为醇羟基；中间体式2-1在碱作用下，与对甲苯磺酰氯反应得到对甲苯磺酸酯；中间体式2-2与苯甲酰胞嘧啶衍生物在缩合剂作用下进行对接反应；中间体式2-3在有机酸作用下将胞嘧啶转化为尿嘧啶；中间体式2-4在碱试剂作用下脱去苯甲酰保护；中间体式2-5与式1在格式试剂作用下对接得到Sofosbuvir。
【IPC分类】C07H19-10, C07H1-02
【公开号】CN104610404
【申请号】CN201510022269
【发明人】李泽标, 丁海明, 严军, 戴宇, 顾文超
【申请人】南通常佑药业科技有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年1月16日