2r-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及化学药物合成领域，更特别设及一种2R-(2, 5-二氣苯基）化咯烧或其 盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 酪氨酸受体激酶（Trk)的抑制剂是当前研究的热点。在近几年发现的新型的针对 酪氨酸受体激酶（Trk)的抑制剂中，很多抑制剂具有化挫并[1，5-a]化晚和化挫并[1，5-a] 喀晚的系列结构。该些新型的抑制剂能够对Trk产生有效抑制，对治疗疼痛和炎症、癌症、 神经变性疾病和某些传染病是有用的。
[000引 专利W02013088256和W02013088257公开的Trk抑制剂化挫并[1，5-a]化晚主要 系列之一的母体结构如下：
[0004]
【主权项】
1. 一种2R-(2, 5-二氟苯基）吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (a) 化合物（1)与N，O-二甲基羟胺盐酸盐在有机溶剂中，在碱的作用下在20~50°C 下发生反应，得到化合物（2); (b) 1，4-二氟苯与正丁基锂在有机溶剂中在-70~-50°C反应1~3小时，再加入步骤 (а) 中得到的化合物（2)，并在-70~-50°C下反应得到化合物（3); (c) 步骤（b)中得到的化合物⑶与化合物（7)和Ti (OEt)4在有机溶剂中，回流下反 应得到化合物（4); (d) 步骤（c)中得到的化合物（4)与硼氢化钠在有机溶剂中，在-50~-30°C下反应得 到化合物（5); (e) 步骤（d)中得到的化合物（5)与碱在有机溶剂中，在-60~-30°C反应得到化合物 (б) ，所述碱选自六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基锂或二异丙基胺基锂； (f) 步骤（e)中得到的化合物（6)在氯化氢的有机溶剂中，在20~30°C下反应，得到 2R-(2, 5-二氟苯基）吡咯烷盐酸盐；
2. 根据权利要求1所述的2R-(2, 5-二氟苯基）吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在 于：在步骤（a)中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或碳酸氢钠。
3. 根据权利要求1所述的2R-(2, 5-二氟苯基）吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在 于：在步骤（a)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、二氧六环和乙酸乙酯中的 一种或几种。
4. 根据权利要求1所述的2R-(2, 5-二氟苯基）吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在 于：在步骤（b)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚或甲基四氢呋喃。
5. 根据权利要求1所述的2R-(2, 5-二氟苯基）吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在 于：在步骤（c)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二氧六环、甲基叔丁基醚和N-甲基吡 咯烷酮中的一种或几种。
6. 根据权利要求1所述的2R-(2, 5-二氟苯基）吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在 于：在步骤（d)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇和乙醚中的一种或几种。
7. 根据权利要求1所述的2R-(2, 5-二氟苯基）吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在 于：在步骤（e)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚和正己烷中的一种或几种。
8. 根据权利要求1所述的2R-(2, 5-二氟苯基）吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在 于：在步骤（f)中，所述氯化氢的有机溶剂为氯化氢的二氧六环溶液或氯化氢的甲醇溶液 或氯化氢的乙醚溶液。
9. 根据权利要求1所述的2R-(2, 5-二氟苯基）吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在 于：在步骤（b)中，加入步骤（a)中得到的化合物⑵后，在-70~-50°C下反应1~3小 时后，再升温至20~50°C反应0. 5~1. 5小时，得到化合物（3)。
10. 根据权利要求1所述的2R-(2, 5-二氟苯基）吡咯烷盐酸盐的制备方法，其特征在 于：在步骤（d)中，化合物（4)与硼氢化钠在有机溶剂中在-50~-30°C下反应0. 5~1. 5 小时，再升温至20~50°C反应1~2小时，得到化合物（5)。
【专利摘要】本发明提供了一种2R-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：(a)化合物(1)与N,O-二甲基羟胺盐酸盐发生反应，得到化合物(2)；(b)在有机溶剂中，1,4-二氟苯与正丁基锂在-70～-50℃反应1～3小时，再加入化合物(2)，并在-70～-50℃下反应得到化合物(3)；(c)化合物(3)与化合物(7)和Ti(OEt)4在有机溶剂中，回流下反应得到化合物(4)；(d)化合物(4)与硼氢化钠反应得到化合物(5)；(e)化合物(5)与碱反应得到化合物(6)；(f)化合物(6)在氯化氢的有机溶剂中反应，得到2R-(2,5-二氟苯基)吡咯烷盐酸盐。本发明的方法成本大大降低，且更加安全，收率也明显提高，具有良好的应用前景。该方法的反应路线如下：
【IPC分类】C07D207-08
【公开号】CN104672121
【申请号】CN201510086391
【发明人】范朋高, 饶卫军
【申请人】上海华默西医药科技有限公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2015年2月16日