2-氨基吡啶化合物的制作方法
【专利说明】2-氨基吡啶化合物 发明领域
[0001] 本发明涉及可用于治疗哺乳动物的过度增殖性疾病，如癌症，以及炎性或退行性 疾病的一系列新型的取代2-氨基吡啶化合物。本发明还包括此类化合物在哺乳动物，尤 其是人类的过度增殖性、炎性或退行性疾病的治疗中的用途和含有此类化合物的药物组合 物。
[0002] 相关技术概述 Wnt蛋白包含一大类在物种间高度保守的富含半胱氨酸的分泌配体。目前，Wnt信号 传导据信激活三种不同的通路：经典Wnt/f3-连环蛋白级联、非经典平面细胞极性通路和 Wnt/Ca2+通路。在这三种中，经典通路最被了解并具有最高的癌症相关性。因此，这一项目 以经典Wnt/ 0 -连环蛋白信号传导为焦点。
[0003] 在经典通路中，0-连环蛋白是Wnt信号传导的关键中介体。在不存在Wnt配体的 情况下，含有Axin、腺瘤性结肠息肉病蛋白（APC)、糖原合成酶激酶3 0 (GSK3 0 )和酪蛋白 激酶1 (CK1)的蛋白质复合体在连环蛋白的磷酸化中发挥作用并由此标记其以通过泛 素化和降解被蛋白酶体破坏。在Wnt结合到由Frizzled(Fz)家族的七个跨膜蛇形受体的成 员和低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6 (LRP5/6)构成的受体复合体上后，Disheveled (Dsh) 和Axin被招募到质膜上。随后，Axin-APC-GSK3|3复合体受到抑制，未磷酸化的0-连环 蛋白积聚在细胞质中，然后易位到细胞核中，在此其与DNA-结合T细胞因子/淋巴增强因 子（TCF/LEF)家族的成员一起调节靶基因表达。已经描述了经典Wnt/f3-连环蛋白信号传 导的许多不同的靶基因（例如c-Myc、Cyclin D1、VEGF、存活素)，它们参与细胞生长、迀移和 存活（Logan & Nusse，Annu Rev Cell Dev Biol. 2004;20:781-810)。
[0004]Wnt/e-连环蛋白信号级联在不同的肿瘤类型中常常过度激活，该通路的几种 蛋白质充当致癌基因或抑癌基因（Giles等人，Biochim Biophys Acta. 2003 Jun 5; 1653(1):1-24，van Es 等人，CurrOpin Genet Dev. 2003 Feb;13(l):28-33)〇
[0005] 最显著地，在几乎60%的结肠癌中，抑癌基因APC突变。此外，许多结肠癌表达无 法被磷酸化并因此稳定的突变连环蛋白。此外，在肝细胞癌、肺癌和结肠癌中已经检测 到抑癌基因Axin的功能丧失突变。
[0006] 因此，对Wnt/|3 -连环蛋白信号传导的干扰是可想到的癌症治疗策略(综述在 Dihlmann & von Knebel Doeberitz, Int. J. Cancer: 113, 515 - 524 (2005), Luu 等 人，Curr Cancer Drug Targets. 2004 Dec ;4(8):653_71 中）〇
[0007] W0 2010/041054公开了作用于Wnt通路的一系列化学化合物。
[0008] 但是，由于指向这一通路的疗法还有待商业化，仍然存在明显未满足的医疗需求， 因此必须识别和开发更有希望的Wnt通路抑制剂。
[0009] 例如，W0 2010/041054的第73页中公开的化合物"E60"在表现出有希望的抑制 活性(参见第93页中的表A)的同时具有高的人肝微粒体固有清除率（CLint)。这是对药物 活性成分不利的性质，因为其与具有低CLint的化合物相比需要更高剂量和/或更频繁的 给药。
[0010] 发明描述 因此本发明的目的是提供可用于治疗哺乳动物的炎性或过度增殖疾病，如癌症的新型 Wnt通路抑制剂，其在它们的活性以及它们的可溶性、代谢清除率和生物利用率特征方面都 具有优异的药理性质。
[0011] 因此，本发明提供新型的取代2-氨基吡啶化合物或它们的立体异构体或互变异 构体或可药用盐，它们是Wnt通路抑制剂并可用作药物，尤其是在上下文中提到的疾病的 治疗中。
[0012] 该化合物由式（I)定义：
【主权项】
1. 式（I)的化合物
或其立体异构体或互变异构体或上述各自的可药用盐，包括它们的所有比率的混合 物，其中 R1 是 H、LA、Hal、CN、S (LA)、CA， R2是 H、NH 2、LA、NH (LA)、Hal、X-Cyc， R3是 LA、Hal、CN、CONH 2、CONH (LA) 或 R2、R3与它们所连接的C原子一起形成具有1-3个选自0、S和N的杂原子的5或6元 脂族杂环，其被1或2个氧代基团取代，所述杂环可进一步被LA单取代，且所述杂环可以与 苯基或吡啶基形成稠环体系 R4是 H、LA、CONH(LA)或 X-Cyc， R5是 H、F， 或 R4、R5与它们所连接的原子一起形成具有1-3个选自0、S和N的杂原子的5或6元杂 环，其任选独立地被氧代、LA、NH2、NH(LA)、N (LA)2、HO(LA)-单取代、二取代或三取代，或其 任选被CA单取代， R6是 H、LA、OH 或 F， Cyc是具有1-3个选自0、S和N的杂原子的5或6元单环的、脂族或芳族碳环或杂环， 其可以被氧代、LA、NH2、NH (LA)、N (LA) 2、HO (LA)-单取代或二取代或被CA单取代， X 是-CH2-、-C2H4-、_NH-、 _〇-或键， LA是具有1、2、3、4或5个碳原子的直链或支链烷基，其可以是饱和或部分不饱和的，其 中1、2或3个H原子可以被Hal替代，和/或 1个CH2基团可以被-0-、-NH-或-SO 2-替代，和/或 1个CH基团可以被N替代， CA是具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，或具有3、4、5或6个环碳原子和1或2个非 环碳原子的环烷基烷基，在所述环烷基或环烷基烷基中，1个CH2基团可以被-0-替代，或1 个CH基团可以被N替代， Hal 是 F、CUr 或 I。
2. 根据权利要求1的化合物或其立体异构体或互变异构体或上述各自的可药用盐，包 括它们的所有比率的混合物，其中没有更详细指明的残基具有对式（I)指示的含义，但其 中 在子式1中 R2、R3与它们所连接的哌啶环一起形成（2, 8-二氮杂-螺[4.5]癸-1-酮）-8-基、 (2, 8_ 二氣杂-螺[4. 5]癸烧 _1，3_ 二酬）_8_ 基、（1_ 氧杂 _3, 8_ 二氣杂-螺[4. 5] 癸-2-酮）-8-基、（1，3, 8-三氮杂-螺[4. 5]癸烷-2, 4-二酮）-8-基、（1，4, 9-三氮杂-螺 [5. 5] 十一烷-5-酮）-9-基、（4-氧代-1，3, 8-三氮杂螺[4. 5]癸-8-基， R6 是 H， 在子式2中 R2、R3与它们所连接的C原子一起形成1，3-二氢-吲哚-2-酮-3-基或氮杂-1，3-二 氢-吲哚-2-酮-3-基， R6 是 H， 在子式3中 R4是吗啉-4-基、哌嗪-1-基、IH-吡唑-3-基、吡啶-3-基、IH-吡唑-4-基， 它们各自可以未取代或被LA、OH、NH2、HO (LA)-或NH2 (LA)-单取代， R5是 H， 在子式4中 R4、R5与它们所连接的苯基环一起形成IH-吲唑-5-基、IH-吲唑-6-基、2-氧 代-2, 3-二氢-苯并噁唑-5-基、2-氧代-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基、2-氧代-2, 3-二 氢-IH-吲哚-6-基、（3, 4-二氢-IH-喹啉-2-酮）-6-基、IH-吲哚-6-基、2-氧 代-2, 3-二氢-IH-吲哚-6-基、（3, 4-二氢-IH-喹啉-2-酮）-6-基、2, 2-二氧代-2, 3-二 氢-1H-216-苯并[c]异噻唑-5-基、2, 2-二氧代-2, 3-二氢-1H-216-苯并[c]异噻 唑-6-基、1，1-二氧代-2, 3-二氢-1H-116-苯并[b]噻吩-5-基、1-二氧化-2, 3-二氢苯 并[d]异噻唑-6-基， 它们各自可以未取代或被LA、OH、NH2、HO (LA)-或NH2 (LA)-取代， 在子式6中 R1 是 Hal 或 C (Hal) 3， 在子式7中 R4是吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、1-甲基-IH-吡唑-3-基、6-氨基-吡啶-3-基、 1- (2-羟基-乙基）-IH-吡唑-4-基、1-甲基-IH-吡唑-4-基， R5是 H， 在子式8中 R4、R5与它们所连接的苯基环一起形成1-甲基-IH-吲唑-5-基、IH-吲唑-5-基、1-甲 基-IH-吲唑-6-基、1-乙基-IH-吲唑-5-基、1-乙基-IH-吲唑-6-基、1-异丙基-IH-叼丨 唑-6-基、2-氧代-2, 3-二氢-苯并噁唑-5-基、（3H-苯并噁唑-2-酮）-5-基、1-甲 基-2-氧代-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基、2-氧代-2, 3-二氢-IH-吲哚-5-基、1-甲基-2-氧 代-2, 3-二氢-IH-吲哚-6-基、（3, 4-二氢-IH-喹啉-2-酮）-6-基、IH-吲哚-6-基、 2- 氧代-2, 3-二氢-IH-吲哚-6-基、（1-甲基-3, 4-二氢-IH-喹啉-2-酮）-6-基、3-氨 基-IH-吲唑-6-基、1-甲基-2, 2-二氧代-2, 3-二氢-1H-216-苯并[c]异噻唑-5-基、