一种醋酸泼尼松龙的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种激素类药品的制备方法，特别涉及一种醋酸泼尼松龙的制备方法，属于化学制药技术领域。
【背景技术】
[0002]醋酸泼尼松龙是一种重要的肾上腺糖皮质激素类药品，主要用于过敏性与自身免疫性炎症疾病，胶原性疾病。如风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、肾病综合症、血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、急性淋巴性白血病、各种肾上腺皮质功能不足症、剥脱性皮炎、无疱疮神经性皮炎、类湿瘆等。醋酸泼尼松龙的主要制备工艺由泼尼松龙与乙酸酐反应制得，传统工艺多采用吡啶为催化剂兼溶剂进行反应制备醋酸泼尼松龙，这种工艺存在以下几个问题:
1、众所周知，吡啶为含有一个氮原子的六元杂环化合物，环状含氮，又称氮苯，在反应污水处理时不仅“环”难打开，而且徒增含“氨氮”废水，不利于回收，严重污染环境，所以后续处理难度较大，增加污水处理成本；
2、吡啶毒性较大，刺鼻难闻，对工人身体伤害较大；
3、吡啶本身价格昂贵，会增加生产成本；
4、该工艺得到的产品不仅外观发黄，需要多次纯化精制，而且收率低，质量很不稳定。
[0003]相关文献曾公开了几种不用吡啶制备醋酸泼尼松龙工艺，但大多工艺反应时间长，大多在8-12小时，有的甚至长达20小时，而且产品收率较低，收率通常不超过105%，关键是质量较差，所公布的工艺中总杂质含量一般在1.5-2%，总杂质含量很难降到1%以下，单个最大杂质含量一般在0.9%左右，单个杂质含量很难降低至0.6%以下，这种杂质含量制造的原料药在使用过程中会导致不良反应，甚至有些杂质导致的不良反应极其严重，在质量上满足不了越来越高的药典标准和患者的实际治疗应用要求，工业化生产中附加值低、效益不好。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于克服现有技术中采用吡啶溶剂毒性大、价格高及其产品质量不高、同时相关的工艺的收率低、质量低的状况，提供一种醋酸泼尼松龙的制备方法。
[0005]为实现本发明的目的，本发明所采用的技术方案为:一种醋酸泼尼松龙的制备方法，以泼尼松龙、乙酸酐为原料合成反应制备，所述的合成反应在偶极非质子溶剂中进行，将泼尼松龙与乙酸酐在乙酸碱金属催化剂作用下反应，制得醋酸泼尼松龙，所述的偶极非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，进一步的，所述的合成反应中泼尼松龙与乙酸酐的重量比为1:0.4-2.0，所述的偶极非质子溶剂的重量为泼尼松龙重量的2-20倍，所述的乙酸碱金属催化剂重量用量为泼尼松龙重量的0.03-0.5倍，进一步的，所述的乙酸碱金属催化剂为乙酸钾或乙酸钠或乙酸钡，进一步的，所述的泼尼松龙和乙酸酐的合成反应在偶极非质子溶剂中进行，加入乙酸碱金属盐作为催化剂，所述的合成反应在氮气或惰性气体保护下同时在无水的条件下进行，进一步的，所述的合成反应于20-60°C反应0.5-3.0小时后，冲入重量为10-60倍的0-10°C水中水析，过滤干燥，制得醋酸泼尼松龙。
[0006]本发明的积极有益技术效果在于:本发明在解决醋酸泼尼松龙制备工艺采用吡啶溶剂的问题的同时，还取得了意想不到的技术效果，具体来说有如下:一是本发明得到的醋酸泼尼松龙质量稳定，外观好，质量远远高于国内外现行药典标准，其中单个最大杂质(0.60%，甚至能达到最大杂质< 0.50%，总杂质< 1%，甚至能达到总杂质< 0.8%，大大提高了原料药产品的纯度，在原料药制造中，杂质含量降低到很低程度后再想降低到极低的话往往要付出很大的成本，况且许多原料药的高纯度提纯从技术上往往找不到合适的技术方案，需要巨大的研发投入，而杂质含量低的原料药的效用和附加值远高于杂质含量低的原料药，二是大幅提高了反应的收率，本发明的收率不低于110%，接近反应的理论收率，均明显高于现有技术中所公开的技术方案的收率，使生产工艺经济性明显提高；三是催化剂用量大为减少，本发明的催化剂用量为泼尼松龙重量的0.03-0.5倍，显著低于各传统技术中的催化剂用量；四是反应时间明显缩短，本发明的反应时间在0.5-3.0小时，明显短于各现有技术的反应时间，能够缩短生产周期，降低生产成本，提高生产效率。本发明的技术方案与除了有效的解决了采用吡啶带来的毒性外，还取得了以上意想不到的技术效果。
【具体实施方式】
[0007]了更充分的解释本发明的实施，提供本发明的实施实例，这些实施实例仅仅是对本发明的阐述，不限制本发明的范围。本发明中在氮气保护下进行于20-60°C反应0.5-3.0小时反应完成后，可采用其它公知的方法析出最终产物，不局限于本发明中的水析，本发明反应中的保护气体可选择廉价易得的氮气，也可选择其它的惰性气体如氦气或氖气或氩气或氪气或氙气。
[0008]实施例1:
将Ikg泼尼松龙、0.03kg乙酸钡、3L 二甲基甲酰胺，加入干燥洁净的预先用氮气置换3次的反应罐内，搅拌溶解，并加热升温至30°C，再加入0.4倍泼尼松龙重量的乙酸酐，保温反应3小时，全程氮气保护，保持无水，TLC检测反应完全，倒入预先降温至0-10°C的冰水中，搅拌水析30min，过滤干燥，得1.1Okg醋酸泼尼松龙。收率110.0%，单个最大杂质0.49%，总杂质0.92%。
[0009]实施例2:
[0022]将Ikg泼尼松龙、0.06kg乙酸钡、4L 二甲基甲酰胺，加入干燥洁净的预先用氮气置换3次的反应罐内，搅拌溶解，并加热升温至40°C，再加入0.6倍泼尼松龙重量的乙酸酐，保温反应2.5小时，全程氦气保护，保持无水，，TLC检测反应完全，倒入预先降温至0-10°C的冰水中，搅拌水析30min，过滤干燥，得1.1Olkg醋酸泼尼松龙。收率110.1%，单个最大杂质0.53%，总杂质 0.98%ο
[0010]实施例3:
[0024]将Ikg泼尼松龙、0.1kg乙酸钡、4L 二甲基甲酰胺，加入干燥洁净的预先用氮气置换3次的反应罐内，搅拌溶解，并加热升温至50°C，再加入I倍泼尼松龙重量的乙酸酐，保温反应I小时，全程氮气保护，保持无水，，TLC检测反应完全，倒入预先降温至0-10°C的冰水中，搅拌水析30min，过滤干燥，得1.1Okg醋酸泼尼松龙。收率110%，单个最大杂质0.52%，总杂质0.95%。
[0011]实施例4:
将Ikg泼尼松龙、0.04kg乙酸钾、8L 二甲基甲酰胺，加入干燥洁净的预先用氮气置换3次的反应罐内，搅拌溶解，并加热升温至20°C，再加入0.4倍泼尼松龙重量的乙酸酐，保温反应3小时，全程氮气保护，保持无水，TLC检测反应