一种提高磷酸泰乐菌素稳定性的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属抗生素药物制备领域，具体涉及一种可有效提高磯酸泰乐菌素稳定性的 方法。
【背景技术】
[0002] 泰乐菌素是一种禽、畜专用的大环内脂类抗生素，是从弗氏链霉菌的培养液中获 得的A、B、C、D四个组分的混合物，其中；A组分为泰乐菌素OYlosin)，B组分为脱碳糖泰 乐菌素（值esmycosin)，C组分为大菌素（Macrosin)，D组分为雷洛菌素Gtelomycin) W及结构类似物拉克亭菌素。W上四个组分中，除雷洛菌素外其它组分在试管内均有抗菌 活性，而泰乐菌素A组分在体内证实有较高活性。泰乐菌素及其衍生物具有很高的杀菌活 性，是世界公认治疗和预防畜禽支原体感染的首选药物。
[0003] 目前，国内泰乐菌素的一般提取工艺是：泰乐菌素发酵液预处理后经板框过滤获 得发酵滤液，用己酸下醋对发酵滤液进行萃取得富含泰乐菌素的有机相，再用酸水进行反 萃取，经中和、脱色、浓缩和喷雾干燥后得磯酸泰乐菌素精品。
[0004]磯酸泰乐菌素一般W预混剂的形式添加到动物饲料当中，来预防动物疾病。然而， 在磯酸泰乐菌素产品生产后，要经历销售、运输、加工成预混剂、再销售运输，然后经过一个 相当长的储存期才会被养殖户使用。所W磯酸泰乐菌素的稳定性非常重要。此外，磯酸泰 乐菌素被添加到饲料的过程当中，由于加工工序环境的影响（比如潮湿、加热)，产品质量也 会遭受到相当大的破坏。
[0005] 事实上，磯酸泰乐菌素是一种极其不稳定的抗生素。实验研究表明，在4(TC的条件 下，磯酸泰乐菌素的A组分和生物效价一个月内可W下降7~10% ;在常温下，磯酸泰乐菌 素的A组分和生物效价在8~10个月后将达不到药典标准，该意味着磯酸泰乐菌素的稳定 期只有8~10个月。该对于磯酸泰乐菌素在养殖业中的应用是一个严峻的考验。
[0006]所W非常有必要采用某些方法来提高磯酸泰乐菌素的稳定性。公开号为US4048268A的美国专利报道了W大豆粉、玉米粉、高梁粉、小麦粉等为载体，将磯酸泰乐菌 素与载体混合；再W淀粉、明胶等作为粘合剂进行包衣，制成预混剂可W提高磯酸泰乐菌素 的稳定性。但该方法提高磯酸泰乐菌素稳定性的效果并不是很好。又如公开号为US5468735 的美国专利报道了提高磯酸泰乐菌素预混剂抑值的方法来提高预混剂的稳定性。该两个 专利都是通过预混剂的生产来解决磯酸泰乐菌素稳定性问题，但是如前所言，磯酸泰乐菌 素产品生产后，还会经历一个相当长的时期才会被制成预混剂，所W还是需要有方法来确 保磯酸泰乐菌素产品本身的稳定性。
[0007] 文献《Sl:udyofthest油ilityoft}dosinAinaqueoussolutions》和 《Isolationofdecompositionproductsoftylosinusingliquidchromatography》 的研究表明，磯酸泰乐菌素的稳定性非常依赖于产品的抑值、及温度，本发明的发明人实 验研究表明，磯酸泰乐菌素成品的稳定性还非常依赖于产品的干燥失重。磯酸泰乐菌素不 稳定的主要原因是；在整个磯酸泰乐菌素所处的环境系统中，在微量或极微量氨离子的作 用下，磯酸泰乐菌素A组分会脱去一个碳霉糖形成脱碳霉糖磯酸泰乐菌素(泰乐菌素B组 分)。在该个系统中，产品的pH值决定了整个体系中氨离子含量的高低，对磯酸泰乐菌素的 降解速度有着决定性的影响；磯酸泰乐菌素降解反应需要W水为媒介，而整个体系的含水 量取决于产品的干燥失重程度，所W磯酸泰乐菌素产品的稳定性也非常依赖于产品的干燥 失重；磯酸泰乐菌素的降解反应速率对温度非常敏感，温度越高则降解反应越快。
[0008] 在上面H个影响因素中，温度对稳定性的影响主要是指磯酸泰乐菌素产品在储 存、运输过程所处的环境温度。温度越高、则磯酸泰乐菌素的稳定性越差，发明人研究发现， 磯酸泰乐菌素的A组分在5C下基本稳定，在25C下1个月后降解约1%，而在4(TC下则一 个月就降解约8%。但是保持低温储存运输的成本太高，科研人员基本上无法利用磯酸泰乐 菌素在低温下稳定该个特性。另外，磯酸泰乐菌素产品的干燥失重越小，则产品的含水率越 低，稳定性越高。但是干燥失重该个指标取决于磯酸泰乐菌素产品喷雾干燥的温度，喷雾干 燥温度越高则产品的干燥失重越低，然而不幸的是，由于磯酸泰乐菌素产品对温度的敏感 性，喷雾干燥温度上升将会使产品质量受到更大的破坏。所W，通过提高磯酸泰乐菌素的抑 值来提高其稳定性一个比较可行的途径。
【发明内容】
[0009] 针对上述现有磯酸泰乐菌素产品在制备、存胆、运输和应用等过程中的特性和不 足，发明人旨在提供一种提高磯酸泰乐菌素稳定性的方法，拟通过提高磯酸泰乐菌素的抑 值，从而大大提高磯酸泰乐菌素的稳定性。
[0010] 本发明的目的是通过W下技术方案得W实施的： 一种提高磯酸泰乐菌素稳定性的方法，包括在磯酸泰乐菌素生产过程中，在喷雾干燥 工序之前的水溶液中加入W磯酸泰乐菌素质量计的1. 0~10. 0%的碱或强碱弱酸盐，W提 高磯酸泰乐菌素的抑值。碱或盐的加入量太少则磯酸泰乐菌素产品所提高的抑值太少， 对产品稳定性改善效果不明显；若加入的量太多，则磯酸泰乐菌素产品的抑值过高，根据 《StudyofthestabilityoftylosinAinaqueoussolutions》石升究，过商的pH值一样 不利于产品的稳定性；此外，过高的抑值会使产品的抑不符合药典的要求。
[0011] 作为优选方案，根据本发明所述的一种提高磯酸泰乐菌素稳定性的方法，其中，加 入的碱为氨氧化轴或氨氧化钟；强碱弱酸盐包括磯酸H钟、磯酸氨二钟、碳酸钟、碳酸轴。该 些碱或盐对动物副作用很小，价格低廉，比较适合作为辅助磯酸泰乐菌素产品的辅助添加 物。
[0012] 作为优选方案，根据本发明所述的一种提高磯酸泰乐菌素稳定性的方法，其中，加 入W磯酸泰乐菌素质量计的2. 0~5. 0%的碱或强碱弱酸盐。该样可W使磯酸泰乐菌素产 品处于一个最稳定的抑值范围内。
[0013] 作为优选方案，根据本发明所述的一种提高磯酸泰乐菌素稳定性的方法，其中，在 加入碱或强碱弱酸盐时，磯酸泰乐菌素水溶液的温度应控制在5~2(TC之间。防止在磯酸 泰乐菌素溶液在调抑过程中因温度太高结晶析出。
[0014] 作为优选方案，根据本发明所述的一种提高磯酸泰乐菌素稳定性的方法，其中，磯 酸泰乐菌素喷雾干燥工序之前的水溶液由如下途径获得：泰乐菌素发酵滤液用有机溶剂萃 取、再用磯酸水溶液反萃取获得水提液，水提液用氨氧化巧调pH值到5. 5~6. 5,再经活性 炭脱色过滤、吹溶媒、浓缩或不浓缩形成喷雾干燥工序之前的水溶液。
[0015] 本发明与现有技术相比，具有W下优点： 目前国内外生产的磯酸泰乐菌素产品稳定性差，解决产品稳