单甲基聚乙二醇羧酸的制备方法及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于蛋白质化学领域，特别涉及一种单甲基聚乙二醇羧酸的制备方法及应 用。 技术背景
[0002] 聚乙二醇是一种合成高分子，为高度亲水的聚醚，易溶于有机溶剂和水，具有优良 的物理化学和生理性质，并且无毒、无抗原和致免疫原性，是已获得FDA批准进入人体的添 加剂。聚乙二醇的生物相容性好，在体内表现为低蛋白质和低血小板吸附以及低细胞粘附 性，这些特点使得它在生物医学领域应用十分广泛。将聚乙二醇和蛋白质、多肽类化合物、 以及小分子相连，可以改变这些物质在体内的药代动力学、生理学的特性，从而把聚乙二醇 的一些特性传递给蛋白质、多肽类以及小分子药物。例如，可以屏蔽多肽类的抗原性，降低 它们在体内的排除率，减少免疫系统的识别和蛋白质水解酶的水解，提高蛋白质和多肽类 化合物的水溶性，同时提高蛋白质、多肽类以及小分子化合物的表观分子量，减少肾脏过滤 和改变生物分配。
[0003] 聚乙二醇和蛋白质及多肽类化合物连接的方法很多，由于蛋白质和多肽类化合物 存在氨基，一般常用的方法是在聚乙二醇分子中引入羧基，使其与蛋白质或多肽类化合物 形成仲胺或酰胺。目前应用最普遍的是聚乙二醇羧酸。形成聚乙二醇的方法有：
[0004] 1、将聚乙二醇的羟基转化为羧基。
[0005] 这种方法普遍使用的是聚乙二醇丁二酸，缺陷是聚乙二醇丁二酸中含有一个易水 解的酯键，与蛋白质或多肽类化合物连接后，该酯键在体内易水解，使得保留在蛋白质上的 丁二酸充当了半抗原，从而加剧了蛋白质的免疫性。
[0006] 2、用硝酸将聚乙二醇氧化为聚乙二醇羧酸。
[0007] 这种方法的缺陷在于制得的聚乙二醇羧酸的分子量分布较宽，不利于制备均一的 蛋白质修饰剂，而且分子量小于400的聚乙二醇具有生理毒性。
[0008] 3、用高锰酸钾将聚乙二醇氧化为聚乙二醇羧酸。
[0009] 这种方法的缺陷同样容易引起分子内醚键的断裂。
[0010] 4、用二氧化锰将聚乙二醇氧化为聚乙二醇醛，然后进一步氧化成聚乙二醇羧酸。
[0011] 这种方法的缺陷在于收率低。
[0012] 本发明克服了上述方法的不足，以二氯甲烷做溶剂，反应在常温常压下进行，用醋 酸做催化剂，聚乙二醇分子中的醚键不会发生断裂，而且，采用一步反应，即可将聚乙二醇 按化学计量转化为聚乙二醇羧酸。
【发明内容】
[0013] 本发明公开了一种原材料廉价易得、操作简单、条件温和、环境友好、转化率高的 将单甲基聚乙二醇转化为单甲基聚乙二醇羧酸的制备方法。单甲基聚乙二醇羧酸具有如下 分子结构：
[0014]
【主权项】
1. 一种在二氯甲烷中制备单甲基聚乙二醇羧酸的方法，其特征在于在醋酸存在下，在 二氯甲烷溶液中，以琼斯试剂为氧化剂，反应温度控制在〇°C~40°C，氧化单甲基聚乙二醇 为单甲基聚乙二醇羧酸，单甲基聚乙二醇羧酸的分子式为mPEG-COOH,单甲基聚乙二醇的 分子量为600~20000。
2. 如权利要求1中所述的制备方法，其中所述的二氯甲烷的用量为单甲基聚乙二醇的 质量的3~50倍。
3. 如权利要求1中所述的制备方法，其中所述的催化剂醋酸的用量为单甲基聚乙二醇 的物质的量的百分之二至百分之十。
4. 如权利要求1中所述的制备方法，其中所述的反应温度为0°C~25°C。
5. 如权利要求1中所述的制备方法，其中所述单甲基聚乙二醇的分子量为600~ 15000。
6. 如权利要求1中所述的制备方法，其中所述的琼斯试剂的用量为单甲基聚乙二醇的 物质的量的1.5~4. 5倍。
【专利摘要】本发明公开了一种原材料廉价易得、操作简单、条件温和、环境友好、转化率高的将单甲基聚乙二醇羧酸的制备方法，主要步骤为：以二氯甲烷做溶剂，在催化量的乙酸存在下，以琼斯试剂为氧化剂，在室温常压下，将单甲基聚乙二醇按化学计量转化为单甲基聚乙二醇羧酸。本方法条件温和，单甲基聚乙二醇醚键不断裂，用于生物大分子、蛋白质、多肽、小分子药物的修饰时，有利于得到均一稳定的修饰产物。
【IPC分类】C08G65-00
【公开号】CN104877124
【申请号】CN201510253468
【发明人】不公告发明人
【申请人】湖南华腾制药有限公司
【公开日】2015年9月2日
【申请日】2015年5月19日