br>[0201 ] 取达比加群酯甲磺酸盐20g置于反应瓶中，加入二氯甲烷300ml，搅拌加热使其溶 解，加入四氢呋喃300ml，搅拌15分钟，降温到10-15°C搅拌析晶1. 5小时。过滤，四氢呋喃 洗涤，干燥，得达比加群酯甲磺酸盐晶型317. 2g，收率86%。
[0202] 实施例9达比加群酯甲磺酸盐晶型3的制备
[0203] 取达比加群酯甲磺酸盐IOg置于反应瓶中，加入二氯甲烷80ml，搅拌加热使其溶 解，加入四氢呋喃100ml，搅拌15分钟，降温到10-15°C搅拌析晶1小时。过滤，四氢呋喃洗 涤，干燥，得达比加群酯甲磺酸盐晶型39. 3g，收率93%。
[0204] 实施例10达比加群酯甲磺酸盐晶型4的制备
[0205] 取达比加群酯甲磺酸盐5g置于反应瓶中，加入乙醇15ml，搅拌加热使其全部溶 解，减压蒸出乙醇，干燥，得达比加群酯甲磺酸盐晶型44. 9g，收率98%。
[0206] 实施例11达比加群酯甲磺酸盐晶型4的制备
[0207] 取达比加群酯甲磺酸盐20g置于反应瓶中，加入乙醇400ml，搅拌加热使其全部溶 解，减压蒸出乙醇，干燥，得达比加群酯甲磺酸盐晶型419. 2g，收率97%。
[0208] 实施例12含有达比加群酯甲磺酸盐晶型1的胶囊剂药物组合物的制备
[0209] 1、处方
[0210]
[0211] 2、胶囊剂的制备方法
[0212] 达比加群酯甲磺酸盐晶型1、乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠加入高效 湿法制粒机中混合，加入2%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液（80%)制粒。湿颗粒在流化床中干燥， 经18目筛整粒。干颗粒中加入硬脂酸镁适当混合后装入胶囊。
[0213] 实施例13含有达比加群酯甲磺酸盐晶型2的胶囊剂药物组合物的制备
[0214] 1、处方
[0215]
[0216] 2、胶囊剂的制备方法
[0217] 达比加群酯甲磺酸盐晶型2、乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠加入高效 湿法制粒机中混合，加入2%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液（80%)制粒。湿颗粒在流化床中干燥， 经18目筛整粒。干颗粒中加入硬脂酸镁适当混合后装入胶囊。
[0218] 实施例14含有达比加群酯甲磺酸盐晶型3的胶囊剂药物组合物的制备
[0219] 1、处方
[0220]
[0221] 2、胶囊剂的制备方法
[0222] 达比加群酯甲磺酸盐晶型3、乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠加入高效 湿法制粒机中混合，加入2%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液（80%)制粒。湿颗粒在流化床中干燥， 经18目筛整粒。干颗粒中加入硬脂酸镁适当混合后装入胶囊。
[0223] 实施例15含有达比加群酯甲磺酸盐晶型4的胶囊剂药物组合物的制备
[0224] 1、处方
[0225]
[0226] 2、胶囊剂的制备方法
[0227] 达比加群酯甲磺酸盐晶型4、乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠加入高效 湿法制粒机中混合，加入2%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液（80%)制粒。湿颗粒在流化床中干燥， 经18目筛整粒。干颗粒中加入硬脂酸镁适当混合后装入胶囊。
【主权项】
1. 一种达比加群酯甲磺酸盐的新晶型，其特征在于，其粉末X-射线衍射图，以度表示 的 2 0 在 4. 44±0. 2、18. 04±0. 2、13. 48±0. 2、22. 02±0. 2、17. 58±0. 2 有特征衍射峰； 红外光谱图在 3272. 98、2956. 67、2931. 60、2860. 24、173L 96、1645. 17、1608. 52U587. 31、 1537. 16U469. 66U434. 94U371. 29U330. 79U238. 2U1205. 43U163. 00U045. 35, 829. 33、781. 12、746. 40、557. 39、530. 39CHT1 有特征吸收峰；熔点为 175-179°C。2. 如权利要求1所述的达比加群酯甲磺酸盐的新晶型的制备方法，其特征在于，将达 比加群酯甲磺酸盐置于反应瓶中，加入2~15倍量(w/v)的二氯甲烷，搅拌加热使其溶解， 然后再加入2~15倍量（w/v)的乙酸乙酯，搅拌，降温搅拌析晶，过滤，加入乙酸乙酯洗涤， 干燥，即得。3. -种达比加群酯甲磺酸盐的新晶型，其特征在于，其粉末X-射线衍射图，以度表示 的 2 0 在 3. 78±0. 2、23. 78±0. 2、7. 52±0. 2、8. 18±0. 2、17. 72±0. 2、19. 88±0. 2 有特征 衍射峰；红外光谱图在 3307. 69、2954. 74、2933. 53、1737. 74、1650. 95、1608. 52U587. 31、 1573.81、1537. 16、1469. 66、1434.94、1377.08、1325.01、1240. 14、1209.28、1180.35、 1037. 63、835. 12、779. 19、551. 60、522. 67CHT1 有特征吸收峰；熔点为 129-133°C。4. 如权利要求3所述的达比加群酯甲磺酸盐的新晶型的制备方法，其特征在于，将达 比加群酯甲磺酸盐置于反应瓶中，加入2~15倍量(w/v)的二氯甲烷，搅拌加热使其溶解， 然后再加入2~15倍量（w/v)的丙酮，搅拌，降温搅拌析晶，过滤，加入丙酮洗涤，干燥，即 得。5. -种达比加群酯甲磺酸盐的新晶型，其特征在于，其粉末X-射线衍射图，以度表示 的 2 0 在 4. 54±0. 2、3. 76±0. 2、22. 16±0. 2、18. 16±0. 2、17. 76±0. 2 有特征衍射峰；红 外光谱图在 3286. 48、2956. 67、2931. 60、2860. 24、173L 96、1650. 95、1608. 52U587. 31、 1537. 16U469. 66U434. 94U371. 29U330. 79U238. 2U1205. 43U163. 00U045. 35, 831. 26、781. 12、746. 40、557. 39、530. 39CHT1 有特征吸收峰；熔点为 176-183°C。6. 如权利要求5所述的达比加群酯甲磺酸盐的新晶型的制备方法，其特征在于，将达 比加群酯甲磺酸盐置于反应瓶中，加入2~15倍量(w/v)的二氯甲烷，搅拌加热使其溶解， 然后再加入2~15倍量(w/v)的四氢呋喃，搅拌，降温搅拌析晶，过滤，加入四氢呋喃洗涤， 干燥，即得。7. -种达比加群酯甲磺酸盐的新晶型，其特征在于，其粉末X-射线衍射图，以度表 示的 2 0 在 4. 46±0. 2、21. 60±0. 2、17. 92±0. 2、19. 96±0. 2、19. 28±0. 2、28. 20±0. 2 有特征衍射峰；红外光谱图在 3309. 62、2956. 67、2931. 60、2860. 24、173L 96U652. 88、 1608.52、1589.23、1537.16、1469.66、1377.08、1328.86、1244.00、1207.36、1166.85、 1041. 49、833. 19、769. 54、744. 47、551. 60、532. 32CHT1 有特征吸收峰；熔点为 183-190°C。8. 如权利要求7所述的达比加群酯甲磺酸盐的新晶型的制备方法，其特征在于，将达 比加群酯甲磺酸盐溶于3~20倍（w/v)的乙醇中加热搅拌10-20分钟，蒸出乙醇，干燥，即 得。9. 含有权利要求1、3、5、7任意一项达比加群酯甲磺酸盐晶型的药物组合物。
【专利摘要】本发明提供了4种达比加群酯甲磺酸盐新晶型，以及这4种新晶型的制备方法。该方法包括将达比加群酯甲磺酸盐溶于二氯甲烷，然后再加入第二种有机溶剂进行重结晶的步骤，也包括将达比加群酯甲磺酸盐溶于乙醇中，加热溶解，蒸出乙醇的步骤。
【IPC分类】C07D401/12, C07C303/32, C07C309/04, A61K31/4439
【公开号】CN104974137
【申请号】CN201410135794
【发明人】刘文铮, 高禹哲, 王国成, 刘金平
【申请人】江苏天士力帝益药业有限公司
【公开日】2015年10月14日
【申请日】2014年4月4日
【公告号】WO2015149638A1