一种r-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种R-5-甲 基-1-氨基茚满的动态动力学拆分制备方法。
【背景技术】
[0002] R-5-甲基-1-氨基茚满作为一种手性中间体。在现有的相关研究中，关于如何制 备得到光学纯R-5-甲基-1-氨基茚满鲜有报道。通过研究文献可以发现，目前还未见关于 如何利用动力学及动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满。如何利用动态动力学拆 分制备R-5-甲基-1-氨基茚满成为本发明所要解决的问题。
【发明内容】
[0003] 为了解决上述问题，本发明公开了一种动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚 满的方法。具体操作如下： 在高压釜中，一次性投入原料5-甲基-1-氨基茚满、溶剂、脂肪酶拆分催化剂、酰基供 体、消旋催化剂、氢气等进行一锅化的动态动力学拆分反应，将5-甲基-1-氨基茚满完全 转化为R-5-甲基-1-氨基茚满酰基化合物，酰基化物经纯化、酸水解、碱游离等操作以后， 即可得到R-5-甲基-1-氨基茚满，且最终R-5-甲基-1-氨基茚满的ee值大于99%。本发 明中所用脂肪酶拆分催化剂为南极假丝酵母脂肪酶B，反应体系中加入量为5-甲基-1-氨 基茚满质量的1%_1〇% ;溶剂为甲苯、正乙烷等，其体积数为5-甲基-1-氨基茚满质量数的 5-20倍；酰基供体为R-I-苏合香醇乙酸酯，其与5-甲基-1-氨基茚满的投料比为摩尔比 1:1~2. 0 ;消旋催化剂为雷尼镍，反应体系中加入量为5-甲基-1-氨基茚满质量的5%-20% ; 通入氢气的压力为I. 0-2.OMPa;反应的温度为40-70°C;酰基化合物水解时所用的酸为盐 酸；酰基化合物水解后碱化所用的碱为氨水溶液。
[0004] 本发明利用动态动力学拆分的方法成功制备了R-5-甲基-1-氨基茚满。在本发 明中所用的原料均简单易得，同时本发明还具备原料利用完全、操作简单、消旋催化剂廉价 易得产品光学纯度高等特点。在R-5-甲基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和 应用价值。
[0005] 具体实施方法： 实施例1 1、5-甲基-1-氨基茚满的拆分 在1000ML高压釜中，加入500ML甲苯，73. 6G5-甲基-1-氨基茚满，90. 2gR-I-苏合香 醇乙酸酯，6g南极假丝酵母脂肪酶B和IOg雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置 换后往高压釜内通入氢气至压力I. 0MP，开启搅拌，并升温至50°C进行反应；16小时后，取 样检测，5-甲基-1-氨基茚满完全转化为R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结 束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物89.lg，收率为 94. 1%〇
[0006] 2、酸解获得R_5_甲基-1-氛基讳满盐 取几次重复得上一步骤制得的R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物94. 6g加入到1000 ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，然后加热回流，反应10小时后，点板检 测R-5-甲基-1-氛基讳满的乙醜基化合物完全水解得R-5-甲基-1-氛基讳满盐酸盐。
[0007] 3、喊化获得R-15-甲基-1-氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至 13,停止添加氢氧化钠溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上层水液再次用IOOmL的二氯 甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-5-甲 基-1-氨基茚满67.lg，收率为91. 2%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 4%。
[0008] 实施例2 1、5-甲基-1-氨基茚满的拆分 在1000ML高压釜中，依次加入500ML正已烷，73. 6G5-甲基-1-氨基茚满，100gR-I-苏 合香醇乙酸酯，7g褶皱念珠菌脂肪酶和12g雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行 置换，然后往高压釜内通入氢气至压力I. 5MP，开启搅拌，并升温至40°C进行反应；18小时 后，取样检测，5-甲基-1-氨基茚满完全转化为R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物； 反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物90. 2g，收 率为95. 4%。
[0009] 2、酸解获得R-5-甲基-1-氛基讳满盐 取几次重复上一步骤制得的R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物94. 6g加入到1000 ml的乙醇和浓硫酸以体积比2:1混合的溶液中，然后加热回流，反应10小时后，点板检 测R-5-甲基-1-氛基讳满的乙醜基化合物完全水解得R-5-甲基-1-氛基讳满硫酸盐。 [0010] 3、喊化获得R-5-甲基-1-氛基讳满 往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氨水溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13,停 止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下层水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃取3 次，将几次萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-5-甲基-1-氨基茚 满68. 2g，收率为92. 6%，HPLC检测最终产品的ee值为99. 6%。
【主权项】
1. 一种R-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法其特征在于：在高压釜中，一次性投入原料 5_甲基-1-氨基茚满、溶剂、脂肪酶拆分催化剂、酰基供体、消旋催化剂、氢气等，进行一锅 化的动态动力学拆分反应，将5-甲基-1-氨基茚满完全转化为R-5-甲基-1-氨基茚满酰 基化合物，酰基化物经纯化、酸水解、碱游离等操作，得ee值大于99%的R-5-甲基-1-氨基 茚满，根据所述本发明反应方程式如下：2. 根据权利要求1所述一种R-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：权利要 求1中所述的溶剂可以为甲苯，正已烷等，其体积数为5-甲基-1-氨基茚满质量数的5-20 倍。3. 根据权利要求1所述一种R-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：权利要 求1中所述的脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶B，其投入质量为5-甲基-1-氨基茚满质量的 1% -10%〇4. 根据权利要求1所述一种R-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：权利要 求1中所述的酰基供体为R-I-苏合香醇乙酸酯，其与5-甲基-1-氨基茚满的投料比为摩 尔比1:1. 0~2. 0。5. 根据权利要求1所述一种R-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：权利要 求1中所述的消旋催化剂为雷尼镍，加入量为5-甲基-1-氨基茚满质量的5% -20%。6. 根据权利要求1所述一种R-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：拆分反 应时氢气的压力为1. 0-2. OMPa。7. 根据权利要求1所述一种R-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：拆分反 应温度为40-70 °C。8. 根据权利要求1所述一种R-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：酰基化 合物水解时所用的酸为盐酸。9. 根据权利要求1所述一种R-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：酰基化 合物水解后碱化所用的碱为氨水溶液。
【专利摘要】发明公开了一种生物酶催化动态动力学拆分5-甲基-1-氨基茚满制备R-5-甲基-1-氨基茚满的方法。本发明是在高压釜中，一次性投入原料5-甲基-1-氨基茚满、溶剂、脂肪酶拆分催化剂、酰基供体、消旋催化剂、氢气等，进行一锅化的动态动力学拆分反应，将5-甲基-1-氨基茚满完全转化为R-5-甲基-1-氨基茚满酰基化合物，酰基化物经纯化、酸水解、碱游离等操作，得ee值大于99%的R-5-甲基-1-氨基茚满。本发明操作简单、原料利用完全、产品光学纯度高，在R-5-甲基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
【IPC分类】C12P41/00, C12P13/00
【公开号】CN105063163
【申请号】CN201510521245
【发明人】陈永军
【申请人】陈永军
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月24日