拆分制备r-4-甲氧基扁桃酸的方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种手性α羟基羧酸的拆分制备方法，尤其涉及一种R-4-甲氧基扁桃酸拆分制备方法。
【背景技术】
[0002]4-甲氧基扁桃酸作为一种手性α羟基羧酸，具有R型和S型两种对映体构型，在医药生产、不对称合成等多个领域具有重要的应用。目前报道中，制备R-4-甲氧基扁桃酸方法可以分为不对称水解法和不对称合成法。不对称是水解，是以D-4-甲氧基扁桃酸甲酯为原料，通过酶催化的不对称水解的方法得到R-4-甲氧基扁桃酸(Canadian Journal ofChemistry, vol.68, 314 - 316)，而不对称合成法则是对甲氧基苯甲醛为原料，不对称催化合成R_4_ 甲氧基扁桃酸(Journal of the Chemical Society.Perkin Transact1ns2，1996，12.2615 - 2622)，化学拆分法，则是使用(2S，3S)-2，3-二苄氧基-1，4-二(羟基胺)丁烧为拆分剂拆分4-甲氧基扁桃酸得R-4-甲氧基扁桃酸(Tetrahedron Asymmetry,vol.19，21.2536 - 2541)。已报道的几种方法都存在所得产品光学纯度不高的缺点，同时不对称水解中所用的生物催化剂与化学拆分法中所用的拆分剂还存在着较为价格昂贵、难以获得的问题。所以如何简单制备高光学纯度的R-4-甲氧基扁桃酸成为本发明所要解决的问题。
【发明内容】
[0003]本发明采用较为廉价易得的R-1-萘乙胺为拆分剂，可以成功实现拆分制备R-4-甲氧基扁桃酸。发明操作如下:(1)在甲醇或乙醇的溶剂中，按摩尔比1:1.0~2.0的比例加入原料4-甲氧基扁桃酸及拆分剂R-1-萘乙胺，回流条件下反应一定时间后，降温、结晶、分离得R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺盐，盐再在甲醇或乙醇的溶剂中重结晶一次得R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺盐纯品；(2)步骤I中所得盐，溶解于一定量的水中，加入盐酸或硫酸进行酸化，调节PH值到1~5，酸化后的溶液用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，再经干燥、浓缩后即可得R-4-甲氧基扁桃酸；(3)将4-甲氧基扁桃酸拆分母液及盐重结晶母液加热蒸除醇后，与酸化后残余水层合并，用NaOH溶液或氨水调节PH值至11~13，碱化后溶液用二氯甲烷或乙酸乙酯进行萃取，再进行干燥、浓缩可回收R-1-萘乙胺。根据所述，本发明所用的原料为消旋4-甲氧基扁桃酸，拆分剂为R-1-萘乙胺，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0~2.0。拆分过程中所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30。根据所述步骤2与步骤3中萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。根据所述R-1-萘乙胺可按步骤3操作进行回收，回收过程用，碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
[0004]本发明成功的实现了拆分4-甲氧基扁桃酸制备R-4-甲氧基扁桃酸，而且具备条件温和，操作简单，所得产品收率好、光学纯度高，拆分剂可以回收循环利用等特点，本发明极适合用于制备、生产R-4-甲氧基扁桃酸。
[0005]具体实施方法:
实施例1
(1)4-甲氧基扁桃酸的拆分
1000ML圆底烧瓶内，加入400ML甲醇作为溶剂，18.2G消旋4-甲氧基扁桃酸，开启搅拌、升温。回流条件下，往体系中滴加R-1-萘乙胺18.0G。滴加完毕，回流条件反应1.5小时后，降至0°C，将析出白色固体过滤，得粗品R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺盐14.9G。将所得14.9GR-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺盐加入到以150ML的甲醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至0°C后，将结晶固体进行过滤，得精制后的R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺盐13.4G。
[0006](2)酸解盐获得R-4-甲氧基扁桃酸
将上步所得R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺盐13.4G溶解于400ML水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入150ML 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ML 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-4-甲氧基扁桃酸7.0G，相对于体系中所加R-4-甲氧基扁桃酸收率为76.9%，且检测所得R-4-甲氧基扁桃酸的ee值为99.4%。
[0007](3)回收R-1-萘乙胺
将拆分4-甲氧基扁桃酸的母液进行浓缩，蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与酸解获得R-4-甲氧基扁桃酸的水层集中在一起，使用40% NaOH溶液调节PH值至12。调节PH值后，往体系中加入200L 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用100L 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-1-萘乙胺17.1G，回收率为95.0%。
[0008]实施例2
(1)4-甲氧基扁桃酸的拆分
1000ML圆底烧瓶内，加入300ML乙醇作为溶剂，18.2G消旋4-甲氧基扁桃酸，开启搅拌、升温。回流条件下，往体系中滴加R-1-萘乙胺20.0G。滴加完毕，回流条件反应1.5小时后，降至0°C，将析出白色固体过滤，得粗品R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺盐15.6G。将所得15.6GR-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺盐加入到以150ML的乙醇溶液中，升温进行溶解，等固体完全溶解后，进行降温，降至0°C后，将结晶固体进行过滤，得精制后的R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺盐14.4G。
[0009](2)酸解盐获得R-4-甲氧基扁桃酸
将上步所得R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺盐14.4G溶解于500ML水中，滴加盐酸调解PH值至4，往体系中加入150ML 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用50ML 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-4-甲氧基扁桃酸7.4G，相对于体系中所加R-4-甲氧基扁桃酸收率为81.3%，且检测所得R-4-甲氧基扁桃酸的ee值为99.0%。
[0010](3)回收R-1-萘乙胺
将拆分4-甲氧基扁桃酸的母液进行浓缩，蒸除乙醇。冷却后，将浓缩后的母液与酸解获得R-4-甲氧基扁桃酸的水层集中在一起，使用氨水调节PH值至13。调节PH值后，往体系中加入300ML 二氯甲烷，进行萃取，分液以后，上层水层再用100ML 二氯甲烷洗涤两次，将几次萃取得到的二氯甲烷用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-1-萘乙胺18.2G，回收率为91.0%。
【主权项】
1.拆分制备R-4-甲氧基扁桃酸的方法其特征在于其经以下步骤实现:(I)在醇溶剂中，按一定摩尔比投入原料4-甲氧基扁桃酸及拆分剂R-1-萘乙胺，回流条件下反应一定时间后，降温、结晶、分离得R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺盐；盐再在醇的溶剂中重结晶一次得纯化后的R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺盐；(2)步骤I中所得盐，溶解于一定量的水中，加入酸液进行酸化，调节PH值到1~5，酸化后的溶液用有机溶剂进行萃取，再经干燥、浓缩等操作得R-4-甲氧基扁桃酸；(3)将4-甲氧基扁桃酸拆分母液及盐重结晶母液加热蒸除醇后，与酸化后残余水层合并，用碱调节PH值至11~13，碱化后溶液用有机溶剂进行萃取，再经干燥、浓缩回收得R-1-萘乙胺。2.根据权利要求1所述拆分制备R-4-甲氧基扁桃酸的方法，其特征在于:本发明所用原料为消旋4-甲氧基扁桃酸，拆分剂为R-1-萘乙胺，原料与拆分剂的投料摩尔比为1:1.0-2.0o3.根据权利要求1所述拆分制备R-4-甲氧基扁桃酸的方法，其特征在于:拆分与重结晶所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30。4.根据权利要求1所述拆分制备R-4-甲氧基扁桃酸的方法，其特征在于:步骤2与步骤3中萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。5.根据权利要求1所述拆分制备R-4-甲氧基扁桃酸的方法，其特征在于:R-1_萘乙胺可按步骤3操作进行回收，回收过程用，碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
【专利摘要】本发明公开了一种拆分制备R-4-甲氧基扁桃酸的方法。本发明通过外消旋4-甲氧基扁桃酸与拆分剂R-1-萘乙胺反应，利用反应生成R和S两种构型的盐在醇溶剂中溶解度不同，结晶分离得R-4-甲氧基扁桃酸的R-1-萘乙胺盐；盐经重结晶、酸化、有机溶剂萃取、浓缩得R-4-甲氧基扁桃酸。将反应母液蒸除醇后，与其它含有R-1-萘乙胺的溶液混合，混合溶液经碱化、有机溶剂萃取、浓缩可回收R-1-萘乙胺。本发明拆分制备R-4-甲氧基扁桃酸具备条件温和，操作简单，产品收率好、光学纯度高，拆分剂可以回收循环利用等优点，本发明极适合用于制备、生产R-4-甲氧基扁桃酸。
【IPC分类】C07C51/42, C07C51/487, C07C59/64
【公开号】CN105085247
【申请号】CN201510554141
【发明人】彭静
【申请人】彭静
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年9月2日