一种奥拉帕尼中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化合物有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，具体涉 及奥拉帕尼中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 奥拉帕尼（英文名Olaparib，商品名Lynparza)，是美国由Astrazeneca研发的 一个多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly (ADP-ribose)polymerase] (PARP)抑制剂。该药与 2014年12月获得FDA批准上市，用于BRCA基因缺陷的卵巢癌和乳腺癌的治疗。
[0003] 奥拉帕尼（Olaparib)的化学名为：1-(环丙甲酰基）-4-[5-[(3,4_二氢-4-氧 代-1-酞嗪基）甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，其结构式为：
[0004]
[0005] 综合国内外公开文献（J. Med. Chem.，2008, 51 :6581-6591;中国专利CN 101528714 ;南京工业大学2012年硕士论文《奥拉帕尼及其类似物合成研究》）等报道的奥 拉帕尼合成方法，中间体2-氟_5_[ (4-氧代_3,4_二氢酚嗪-1-基）甲基]苯甲酸（IV) 是几个方法中共同的关键中间体。
[0006]
[0007]文献J. Med. Chem.，2008, 51 :6581-6591报道了奥拉帕尼及其类似物合成研究， 中间体2-氟-5-[(4-氧代_3,4_二氢酚嗪-1-基）甲基]苯甲酸（IV)以邻羧基苯甲 醛为原料，先与亚磷酸二甲酯反应，得到产物再和2-氟-5-甲酰基苯腈反应生成中间体 2_氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）苯腈（III)，该中间体在碱性条件下氰 基水解成羧基，并水合肼进行环合得到中间体2-氟-5- [ (4-氧代-3,4-二氢酚嗪-1-基） 甲基]苯甲酸（IV)。中间体（IV)再与1-环丙甲酰基哌嗪在0-苯并三氮唑-四甲基脲 六氟磷酸盐（HBTU)，N，N-二异丙基乙胺（DIPEA)作用下得到奥拉帕尼（I)。该路线中 2_氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）苯腈（III)，氰基水解成羧基与水合肼 环合在一步反应完成，得到中间体2-氟-5-[(4-氧代_3,4_二氢酚嗪-1-基）甲基]苯甲 酸（IV)，在实际制备过程中会有氰基水解不完全的副产物和水合肼环合不完全的副产物， 因此该路线很难保证中间体（IV)的纯度，最终影响奥拉帕尼药物的纯度，不利于奥拉帕尼 药物的制备和临床应用。反应式见下式：
[0008]
[0009]中国专利CN1788000报道了以苯酞与2-氟-5-甲酰基苯腈在甲醇钠条件下反应 得到5- (2, 3-二氢-1，3-二氧代-IH-讳_2_基）_2_氣苯臆，然后氢氧化钠条件下氛基水 解成駿基，得到2, 3-二氢-1，3-二氧代-IH-讳_2_基）_2_氣苯甲酸和5-[2- (2-駿基苯 基）-2-氧代乙基-2-氟苯甲酸的混合物，接着与水合肼反应得到中间体2-氟-5-[ (4-氧 代_3,4_二氢酚嗪-1-基）甲基]苯甲酸（IV)。该路线中氰基水解得到两个产物，虽然经 水合肼反应后都能得到中间体（IV)，但反应不好监控，不利于大生产控制。反应式见下式：
[0010]
【发明内容】
[0011] 本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁、环 保经济和易纯化且适合工业化的奥拉帕尼关键中间体的制备方法，应用于奥拉帕尼或其他 化合物的制备。
[0012] 本发明提供一种奥拉帕尼中间体（IV) :2-氟-5_[ (4-氧代-3,4-二氢酚 嗪-1-基）甲基]苯甲酸的制备方法，包括：
[0013] 1、以2-氟-5-甲酰基苯甲酸为原料，制备奥拉帕尼（Olaparib)中间体的方法， 包括如下步骤：a)、以2-氟-5-甲酰基苯甲酸为原料与（3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋 喃-1-基）磷酸二烷酯反应得到2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）苯 甲酸，即中间体（V);或2-氟-5-甲酰基苯甲酸与苯酞反应得到中间体5-(2,3_二氢-1， 3_二氧代-IH-茚-2-基）-2-氟苯甲酸，即中间体（VI) ;b)、中间体V :2_氟-5-(3-氧 代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）苯甲酸或中间体VI :5_ (2, 3-二氢-1，3-二氧 代-IH-茚-2-基）-2-氟苯甲酸与水合肼反应得到奥拉帕尼中间体（IV)，见反应方程式 ⑴。
[0014]
[0015] 奥拉帕尼中间体的制备方法，优选的步骤如下：
[0016] a)、2-氟-5-甲酰基苯甲酸和（3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基）磷酸二 烷酯溶液有机溶剂A中，零下10-100°C下滴加碱B，滴完继续反应直至原料反应完全，经后 处理，得到中间体（V) :2_氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）苯甲酸；或
[0017] b)、2-氟-5-甲酰基苯甲酸与苯酞加入有机溶剂A中，加入强碱C，零下10-KKTC 反应直至原料反应完全，经后处理纯化得到得到中间体5-(2, 3-二氢-1，3-二氧 代-IH-茚-2-基）-2-氟苯甲酸，即中间体（VI);
[0018] cl)、中间体V :2_氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）苯甲酸溶于溶 剂D中，零下10-KKTC下加入水合肼反应，直至原料反应完全，经后处理，得到奥拉帕尼中 间体（IV) :2_氟_5_[ (4-氧代-3,4-二氢酚嗪-1-基）甲基]苯甲酸；或
[0019] c2)、中间体VI :5_ (2, 3-二氢-1，3-二氧代-IH-茚-2-基）-2-氟苯甲酸溶于溶 剂D中，零下10-KKTC下加入水合肼反应，直至原料反应完全，经后处理，得到奥拉帕尼中 间体（IV) :2_氟_5_[ (4-氧代-3,4-二氢酚嗪-1-基）甲基]苯甲酸；
[0020] 有机溶剂A为二氯甲烧、氯仿、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、醋酸异丙酯、四 氢呋喃、乙醚、异丙醚、丙酮、二氧六环、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或它们的混合 物；
[0021] 碱B为有机碱或者无机碱，尤其为二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、 N-甲基吗啉、氢化钠、碳酸氢钠（钾）、碳酸钠（钾）、碳酸铯中的一种或它们的混合物；
[0022] 强碱C为甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠。
[0023] 溶剂D为水、乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或它们的混 合物。
[0024]步骤a)中，（3-氧代-I，3-二氢-异苯并呋喃-1-基）磷酸二烷酯为（3-氧代-I， 3_二氢-异苯并呋喃-1-基）磷酸二甲酯或（3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基）磷 酸二乙酯。
[0025] 步骤a)中，2-氟-5-甲酰基苯甲酸与（3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基） 磷酸二烷酯反应的物质的量比为1 : 〇. 1-10,尤其为1 : 0.5-2。
[0026] 步骤b)中，2-氟-5-甲酰基苯甲酸与苯酞反应的物质的量比为1 : 0. 1-10,尤其 为 1 : 0?5_2〇
[0027] 步骤c)中，中间体V :2_氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）苯甲酸 与水合肼反应的物质的量比为1 : 〇. 1-50,尤其为1 : 0.5-10。
[0028] 步骤c)中，中间体VI :5-(2,3_二氢-1，3_二氧代-IH-茚-2-基）-2_氟苯甲酸 与水合肼反应的物质的量比为1 : 〇. 1-50,尤其为1 : 0.5-10。
[0029] 上述技术方案可以看出，相比于现有技术，本发明所涉及的奥拉帕尼的制备方法， 具有原料易得，工艺简洁和环保经济等特点，故而利于奥拉帕尼原料药的产业化生产，促进 其经济