技术的发展。
【附图说明】
[0030] 图1为本发明化学反应式。
[0031]
【具体实施方式】
[0032] 实施例一：奥拉帕尼中间体（IV) :2_氟-5-[(4_氧代_3,4_二氢酚嗪-1-基）甲 基]苯甲酸的制备
[0033] 将1.68g 2-氟-5-甲酰基苯甲酸和2.5g(3_氧代_1，3_二氢-异苯并呋喃-1-基） 磷酸二甲酯溶于20mL二氧六环中，(TC下滴加1.4mL三乙胺，滴完继续反应直至原料反应 完全，减压蒸馏除去溶剂，加入水搅拌1小时，抽滤，烘干，得到固体2. 0g，即中间体（V): 2_氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）苯甲酸，收率；70. 4%。ESI-MS，m/z : 307. l[M+Na]+，285. 1[M+H]+。
[0034]将2. 8g中间体V :2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）苯甲酸 溶于20mL乙醇中，室温下加入SmL水合肼，回流反应，直至原料反应完全，减压浓缩除去 溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩，乙酸乙酯重结晶，得到奥拉帕尼中间体（IV): 2-氟-5- [ (4-氧代-3，4-二氢酚嗪-1-基）甲基]苯甲酸3. 3g，收率76. 6 %。
[0035] 实施例二：奥拉帕尼中间体（IV) :2_氟-5-[(4_氧代_3,4_二氢酚嗪-1-基）甲 基]苯甲酸的制备
[0036] 将0.9g2-氟-5-甲酰基苯甲酸、0.7g苯酞溶于IOOmL丙酸乙酯中，室温下滴加 I. 3g甲醇钠溶于20mL甲醇的溶液，滴加时用冰水浴保持温度不高于30°C。滴完升温回 流，反应直至原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂，加入水搅拌1小时，抽滤，滤饼乙酸乙酯洗 涤，醋酸溶液酸化，搅拌，过滤后水洗，烘干，得到固体0. 9g，中间体（VI) :5-(2,3_二氢-1， 3_二氧代-IH-茚-2-基）-2-氟苯甲酸，收率；64. 2%。
[0037]将 0. 8g 中间体（VI) :5_ (2, 3_ 二氛 _1，3_ 二氧代-IH-讳 _2_ 基）_2_ 氣苯甲 酸溶于IOmL乙醇中，室温下加入2mL水合肼，回流反应，直至原料反应完全，减压浓缩 除去溶剂，加入水，乙酸乙酯萃取，干燥后浓缩，乙酸乙酯重结晶，得到奥拉帕尼中间体 (IV) 2-氟-5- [ (4-氧代-3，4-二氢酚嗪-1-基）甲基]苯甲酸0? 5g，收率59. 5 %。
【主权项】
1. 一种奥拉帕尼中间体（IV) :2_氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酚嗪-1-基）甲基]苯甲 酸的制备方法，其特征在于以2-氟-5-甲酰基苯甲酸为原料制备制备奥拉帕尼（Olaparib) 中间体的方法，包括如下步骤：a)、以2-氟-5-甲酰基苯甲酸为原料与（3-氧代-1，3-二 氢-异苯并呋喃-1-基）磷酸二烷酯反应得到2-氟-5- (3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基 亚甲基）苯甲酸，即中间体（V);或b)、2-氟-5-甲酰基苯甲酸与苯酞反应得到中间体 5- (2, 3-二氢-1，3-二氧代-1H-茚-2-基）-2-氟苯甲酸，即中间体（VI) ;c)、中间体V: 2_氟-5- (3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）苯甲酸或中间体VI:5_ (2, 3-二氢-1， 3_二氧代-1H-茚-2-基）-2-氟苯甲酸与水合肼反应得到奥拉帕尼中间体（IV)，见反应方 程式（1)。2. 根据权利要求1所述的奥拉帕尼中间体（IV)的制备方法，其特征在于包括如下步 骤： a) 、2-氟-5-甲酰基苯甲酸和（3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基）磷酸二烷酯 溶液有机溶剂A中，零下10-100°C下滴加碱B，滴完继续反应直至原料反应完全，经后处理， 得到中间体（V) :2_氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）苯甲酸；或 b) 、2-氟-5-甲酰基苯甲酸与苯酞加入有机溶剂A中，加入强碱C，零下10-100°C 反应直至原料反应完全，经后处理纯化得到得到中间体5-(2, 3-二氢-1，3-二氧 代-1H-茚-2-基）-2_氟苯甲酸，即中间体（VI); cl)、中间体V:2_氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）苯甲酸溶于溶剂D中，零下10-100°C下加入水合肼反应，直至原料反应完全，经后处理，得到奥拉帕尼中间体 (IV) :2_氟_5_[ (4-氧代-3,4-二氢酚嗪-1-基）甲基]苯甲酸；或 C2)、中间体VI:5-(2, 3-二氢-1，3-二氧代-1H-茚-2-基）-2_氟苯甲酸溶于溶剂D中，零下10-100°C下加入水合肼反应，直至原料反应完全，经后处理，得到奥拉帕尼中间体 (IV) :2_氟_5_[ (4-氧代-3,4-二氢酚嗪-1-基）甲基]苯甲酸； 所述的有机溶剂A为二氯甲烧、氯仿、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、醋酸异丙酯、 四氢呋喃、乙醚、异丙醚、丙酮、二氧六环、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或它们的混 合物； 所述的碱B为有机碱或者无机碱，尤其为二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡 啶、N-甲基吗啉、氢化钠、碳酸氢钠（钾）、碳酸钠（钾）、碳酸铯中的一种或它们的混合物； 所述的强碱C为甲醇钠，乙醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠。 所述的溶剂D为水、乙醇、甲醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种或它们的 混合物。3. 根据权利要求1和2中所述的奥拉帕尼中间体（IV)的制备方法，其特征在于：所述 的步骤a)中，（3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基）磷酸二烷酯为（3-氧代-1，3-二 氢-异苯并呋喃-1-基）磷酸二甲酯或（3_氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基）磷酸二 乙酯。4. 根据权利要求1和2所述的奥拉帕尼中间体（IV)的制备方法，其特征在于：所述的 步骤a)中，2-氟-5-甲酰基苯甲酸与（3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基）磷酸二烷 酯反应的物质的量比为1 : 0. 1-10,尤其为1 : 0.5-2。5. 根据权利要求1和2所述的奥拉帕尼及其类似物的制备方法，其特征在于：所述 的步骤b)中，2-氟-5-甲酰基苯甲酸与苯酞反应的物质的量比为1 : 0.1-10,尤其为 1 : 0? 5-2〇6. 根据权利要求1和2所述的奥拉帕尼中间体（IV)的制备方法，其特征在于：所述的 步骤c)中，中间体V:2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基）苯甲酸与水合肼 反应的物质的量比为1 : 0. 1-50,尤其为1 : 0.5-10。7. 根据权利要求1和2所述的奥拉帕尼中间体（IV)的制备方法，其特征在于：所述的 步骤c)中，中间体VI:5- (2, 3-二氢-1，3-二氧代-1H-茚-2-基）-2-氟苯甲酸与水合肼 反应的物质的量比为1 : 0. 1-50,尤其为1 : 0.5-10。
【专利摘要】本发明涉及一种奥拉帕尼中间体(IV)：2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氢酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸的制备方法。1、以2-氟-5-甲酰基苯甲酸为原料与(3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)磷酸二烷酯反应得到2-氟-5-(3-氧代-3H-异苯并呋喃-1-基亚甲基)苯甲酸，即中间体(V)；或2-氟-5-甲酰基苯甲酸与苯酞反应得到中间体5-(2，3-二氢-1，3-二氧代-1H-茚-2-基)-2-氟苯甲酸，即中间体(VI)；2、中间体V或中间体VI与水合肼反应得到奥拉帕尼中间体(IV)。本发明提供一种具有原料易得、工艺简洁、环保经济和易纯化且适合工业化的奥拉帕尼关键中间体的制备方法。
【IPC分类】C07D237/32
【公开号】CN105085408
【申请号】CN201510651153
【发明人】王立强, 邱飞, 岳海涛
【申请人】广州优米健医药科技有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年9月29日