制备s-3-甲基-1-氨基茚满的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种光学纯手性化合物的制备方法，尤其涉及一种以3-甲基-1-茚酮 为原料制备S_3_甲基-1-氛基讳满的方法。
【背景技术】
[0002] S-3-甲基-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的3-甲 基-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯S-3-甲基-1-氨基茚满则鲜有报 道。如何获得一种高效、方便制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法是本发明所要解决的问题。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是提供一种成本低且简单易行的拆分获得光学纯S-3-甲基-1-氨 基讳满的方法。本发明是一种以3_甲基-1-讳酬为原料制备S_3_甲基-1-氛基讳满，具 体操作如下：在醇溶剂中，以3-甲基-1-茚酮为原料，与羟胺、碱反应生成酮肟、酮肟在高压 釜内由催化剂催化加氢还原得3-甲基-1-氨基茚满；再以D-扁桃酸为手性拆分剂，在醇溶 液中拆分3-甲基-1-氨基讳满得S_3_甲基-1-氨基讳满的D-扁桃酸盐，盐重结晶、喊化、 萃取、干燥、浓缩等操作得ee值大于99%的S-3-甲基-1-氨基茚满；将含有拆分剂成分的 溶液合并在一起，酸化、萃取、干燥、浓缩可回收拆分剂D-扁桃酸，收率可达90%以上。 根据所述本发明中制备3-甲基-1-茚酮肟时所用羟胺为硫酸羟胺，碱为氢氧化钠溶 液，醇溶剂为甲醇或乙醇；酮肟加氢还原所用催化剂为Pd/C，其投入质量为3-甲基-1-茚 酮肟的1%_1〇%，还原时氢气压力为1.0-3. OMPa，温度为40-80°C ;拆分反应以为3-甲 基-1-氨基茚满原料，拆分剂为D-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为I: I. 0~2. 0 ;拆分 制备S-3-甲基-1-氨基茚满所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30; 酸化处理所用酸为盐酸或硫酸溶液；碱化与酸化后萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸 乙酯；碱化所用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。 本发明所述的工艺具备3-甲基-1-氨基茚满合成工艺简单，手性拆分剂拆分效率高、 化学性质稳定、易分离回收使用；工艺条件温和、适宜于工业化生产；所得产品光学纯度高 等优点。本发明为光学纯S-3-甲基-1-氨基茚满的拆分制备提供了可借鉴的省时、经济、 高效的制备方法。 具体实施方法： 实施例1 (1) 3-甲基-1-茚酮肟的制备 在 1000 ml 圆底烧瓶内，加入600ml 甲醇，146g(l. 0mol)3-甲基-1-茚酮，164g(l. Omol) 硫酸羟胺，用40%氢氧化钠调节PH值到6. 0-7. 0,常温反应至点板检测3-甲基-1-茚酮消 失。搅拌下，往体系中加入4000ml水，析出大量白色固体，过滤、干燥得3-甲基-1-茚酮肟 148. 6g，收率为 92. 3%。 (2) 3_甲基-1-氛基讳满制备 2000ml高压釜中，加入1200ml甲醇，148. 6g3-甲基-1-茚酮肟，3g5%Pd/C，20ml氨水， 高压釜密封、置换空气后，通入氢气至压力l.OMPa，于80°C下反应12h，3-甲基-1-茚酮肟 转化为3-甲基-1-氨基讳满，过滤、浓缩得3-甲基-1-氨基讳满。 (3) 3-甲基-1-氨基讳满拆分 在1000 ml圆底烧瓶内，加入22.8G (0? 15mol)D-扁桃酸、400ml甲醇，磁力搅拌，55°C 下滴加14. 7G (0. lmol)-3-甲基-1-氨基茚满，回流反应I. 5h。自然冷却，冷至室温，析出 白色沉淀，抽滤得白色且产品12.9g。用IlOml甲醇重结晶，得11.5g精制S-3-甲基-1-氨 基茚满的D-扁桃酸盐，收率为40. 9%。 (4) 制备S_3_甲基-1-氛基讳满 将上步所得S-3-甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐11. 5g溶解于200ml水中，滴加 40%氢氧化钠溶液调节PH值至12,用二氯甲烧（100ml, 50ml, 50ml)萃取3次，二氯甲烧 层合并，用水（50ml)，饱和盐水（50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-3-甲 基-1-氨基茚满5. 6g，收率为38. 1%，ee值为99. 4%。 (5) 拆分剂D-扁桃酸回收 拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集 中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3,用二氯甲烷（150ml，100ml，50ml)萃取3次，二氯甲 烧合并，用水（50ml )，饱和盐水（50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得D-扁桃 酸21. 9,收率为96. 1%。 实施例2 (1) 3-甲基-1-茚酮肟的制备 在1000 ml圆底烧瓶内，加入500ml甲醇，146g (1.0 mol) 3-甲基-1-茚酮，196. 8g (I. 2mol)盐酸羟胺，用40%氢氧化钠调节PH值到6. 0-7. 0,常温反应至点板检测3-甲 基-1-茚酮消失。搅拌下，往体系中加入4000ml水，析出大量白色固体，过滤、干燥得3-甲 基-1-茚酮肟154. lg，收率为95. 7%。 (2) 3_甲基-1-氛基讳满制备 2000ml高压爸中，加入1000 ml甲醇，154. Ig3-甲基-1-讳酮月亏，10g5%Pd/C，30ml氨水， 高压爸密封、置换空气后，通入氢气至压力2. OMPa，于80°C下反应5h，3-甲基-1-讳酮H亏转 化为3-甲基-1-氨基讳满，过滤、浓缩得3-甲基-1-氨基讳满。 (3) 3-甲基-1-氨基讳满拆分 在1000 ml圆底烧瓶内，加入18. 2G (0? 12mol) D-扁桃酸、300ml乙醇，磁力搅拌，50 °C 下滴加14. 7G (0. lmol)3-甲基-1-氨基茚满，回流反应2h。自然冷却，冷至室温，析出白 色沉淀，抽滤得白色且产品14. 5g。用140ml甲醇重结晶，得13. 2g精制S-3-甲基-1-氨基 茚满的D-扁桃酸盐，收率为47. 0%。 (4) 制备S_3_甲基-1-氛基讳满 将上步所得S-3-甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐13. 2g溶解于200ml水中，滴加氨 水溶液调节PH值至13,用乙酸乙酯（100ml，50ml，50ml)萃取3次，乙酸乙酯层合并，用水 (50ml )，饱和盐水（50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得S-3-甲基-1-氨基茚 满 6. 2g，收率为 42. 1%，ee 值为 99. 5%〇 (5) 拆分剂D-扁桃酸回收 拆分与重结晶母液蒸除甲醇。冷却后，将浓缩后的母液与步骤2中碱化后残余水层集 中在一起，使用硫酸溶液调节PH值至3,用乙酸乙酯（150ml，100ml，50ml)萃取3次，乙酸乙 酯合并，用水（50ml)，饱和盐水（50ml)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得D-扁桃 酸16. 8,收率为92. 3%。
【主权项】
1. 本发明是一种以3-甲基-1-茚酮为原料制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法，具体 操作如下：在醇溶剂中，以3-甲基-1-茚酮为原料，与羟胺、碱反应生成酮肟、酮肟在高压釜 内由催化剂催化加氢还原得3-甲基-1-氨基茚满；再以D-扁桃酸为手性拆分剂，在醇溶液 中拆分3-甲基-1-氨基讳满得S_3_甲基-1-氨基讳满的D-扁桃酸盐，盐重结晶、喊化、萃 取、干燥、浓缩等操作得ee值大于99%的S-3-甲基-1-氨基茚满；将含有拆分剂成分的溶 液合并在一起，酸化、萃取、干燥、浓缩可回收拆分剂D-扁桃酸，收率可达90%以上；其反应 方程式如下：2. 根据权利要求1所述一种制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：制备 3-甲基-1-茚酮肟时所用羟胺为硫酸羟胺，碱为氢氧化钠溶液，醇溶剂为甲醇或乙醇。3. 根据权利要求1所述一种制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：酮肟加 氢还原所用催化剂为Pd/C，其投入质量为3-甲基-1-茚酮肟的1 % -10%，还原时氢气压力 为 1. 0-3.OMPa，温度为 40-80°C。4. 根据权利要求1所述一种制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分 反应以为3-甲基-1-氨基茚满原料，拆分剂为D-扁桃酸，原料与拆分剂的投料摩尔比为 1:1. 0 ~2. 0〇5. 根据权利要求1所述一种制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：拆分制 备S-3-甲基-1-氨基茚满所用的溶剂为甲醇或乙醇，原料与溶剂的投料质量比为10~30。6. 根据权利要求1所述一种制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法，其特征在于：酸化处 理所用酸为盐酸或硫酸溶液。7. 根据权利要求1所述一种制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法其特征在于：碱化与 酸化后萃取所用的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。8. 根据权利要求1所述一种制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法其特征在于：碱化所 用的碱为NaOH溶液或氨水溶液。
【专利摘要】本发明公开了一种以3-甲基-1-茚酮为原料制备S-3-甲基-1-氨基茚满的方法。该方法是以3-甲基-1-茚酮为原料，先与羟胺、碱反应成肟、再加氢还原得3-甲基-1-氨基茚满；所得产物用手性拆分剂D-扁桃酸在醇溶液中进行拆分，得S-3-甲基-1-氨基茚满的D-扁桃酸盐，盐重结晶、碱化得ee值大于99%的S-3-甲基-1-氨基茚满；将含有拆分剂成分的溶液合并一起，酸化后可回收拆分剂D-扁桃酸，收率可达90%以上。本发明提供的技术方法操作简单，拆分效率高，拆分剂和拆分溶剂易于回收套用，环境污染小，适合工业化生产。
【IPC分类】C07C209/88, C07C211/42
【公开号】CN105111091
【申请号】CN201510529838
【发明人】吴玲
【申请人】吴玲
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2015年8月26日