一种四苄基伏格列波糖的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，设及一种四苄基伏格列波糖即（1巧-(1(?基）， 2, 45/1，3) -2, 3, 4-Ξ-氧-苄基-5-[ (2-径基-1-(径甲基）乙基）氨基]-1-碳-节氧基 甲基-1，2, 3, 4-环己烧四醇的或其苯横酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 伏格列波糖是一种α-葡萄糖巧酶抑制剂，作为口服降血糖药，用于改善糖尿病 餐后高血糖。首先由日本武田制药公司开发，于1994年在W商品名Basen在日本上市，1998 年在韩国上市，1999年在中国上市。
[0003] 食物中的碳水化合物主要是淀粉和薦糖，它们都必须先水解为单糖才能被吸收， 此间需依赖于α-葡萄糖巧酶的作用。伏格列波糖对α-糖武酶互相竞争而抑制其作用， 从而抑制双糖的水解和延迟对糖的吸收。该品不仅对α-糖武酶（麦芽糖酶、薦糖酶）有 抑制作用，同时对麦芽糖酶、异麦芽糖酶及薦糖酶具有竞争性抑制作用。与各种糖一起单次 口服该品，该品抑制摄取双糖类（薦糖麦芽糖）及淀粉后的血糖升高，对单糖（葡萄糖及果 糖）摄取后的血糖升高无影响。
[0004] 伏格列波糖与阿卡波糖的作用机理相似，但是与后者相比，它只对小肠上皮绒毛 膜刷状缘上的双糖水解酶的抑制作用非常强，而对α-淀粉酶几乎无抑制作用。前者的疗 效是阿卡波糖的300倍。伏格列波糖与横脈类降血糖要相比，具有不刺激膜岛素分泌的优 点；与双脈类将血糖类药物相比，伏格列波糖只是延缓而不是抑制糖类的消化吸收；与阿 卡波糖相比，具有用量少，腹胀等副作用少等优点。另外，伏格列波糖可W长期使用，安全有 效。 阳0化]中国专利CN100393694C等报道了伏格列波糖的重要前体化合物一一四苄基伏格 列波糖的合成方法，都是使用氯基棚氨化钢作还原剂的还原氨化方法：
[0006]
[0007] 化合物1和丝氨醇的氨基脱水缩合得到亚胺化合物2,随后亚胺化合物2被氯基棚 氨化钢还原为四苄基伏格列波糖3。该方法使用的氯基棚氨化钢不仅昂贵，而且还存在安全 隐患，对最终产品伏格列波糖的纯度也存在较大影响。
【发明内容】
[000引本发明的目的在于提供一种制备伏格列波糖中间体（1巧-(1(?基）， 2,4,5/1,3)-2,3,4-^-氧-苄基-5-[(2-径基-1-(径甲基）乙基）氨基]-1-碳-节氧 基甲基-1，2, 3, 4-环己烧四醇（结构式为式III化合物）及其苯横酸盐的方法，该中间体 简称为四苄基伏格列波糖苯横酸盐（W下皆同），结构式为式IV化合物。该方法降低了生 产成本，安全性，更适宜工业化生产。
[0009]
[0010] 在一实施方案中，本发明的一种制备式III化合物或其苯横酸盐的方法，包括W 下步骤：
[0011] a.式I化合物与丝氨醇，在有机酸催化下，在无水C1-C10醇类溶剂中反应得到式 II的亚胺化合物；
[0012]
[0013] b、在步骤a得到的含有式II的亚胺化合物的反应液中采用少量多次的方式加入 还原剂（即为还原剂的加料频率为每lOmin加入还原剂总量的1/10)，反应完毕后，得到式 III化合物，其中；所述还原剂为棚氨化钟、棚氨化钢或Ξ乙酷氧基棚氨化钢；
[0014]
[0015] C、任选的，将式III化合物在低沸点有机良溶剂中与苯横酸成盐，得到式IV的四 苄基伏格列波糖苯横酸盐；
[0016]
[0017] 其中，式I、II、III或IV中化表示苄基。
[0018] 在上述实施方案中，本发明的方法，步骤a中，所述有机酸催化剂选自甲酸、冰醋 酸、丙酸、草酸、苯甲酸、班巧酸、富马酸、马来酸、苹果酸和巧樣酸，优选为冰醋酸，所述的无 水C1-C10醇类溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水正丙醇、无水异丙醇和无水正下醇中的 一种或多种，优选为无水乙醇，丝氨醇与式I化合物的摩尔比为1. 0 :1~5 :1，优选1. 6 : 1~2. 5 :1。无水Cl-Cio醇类溶剂与式I化合物的体积质量比为3 :1~20 :1 (ml/g)，优 选为7 :1~7. 5 :1 (ml/g)，有机酸与式I化合物的摩尔比为0. 01 :1~0. 2 :1，优选为0. 4 : 1~0.6 :1当量，反应溫度为在(TC~65°C范围内，优选33~37°C溫度；步骤b中，所述还 原剂为棚氨化钟，还原剂与式I化合物的摩尔比为0. 25 :1~20 :1，优选为3. 5 :1~4. 5 : 1。步骤C中，所述低沸点有机良溶剂为无水甲醇、无水乙醇、乙酸乙醋、二氯甲烧或丙酬，优 选为乙酸乙醋，所述的不良溶剂为乙酸、正丙酸、异丙酸、水，更优选为异丙酸。
[0019] 在上述实施方案中，本发明的方法，所述采用少量多次的方式加入还原剂即为还 原剂的加料频率为每lOmin加入还原剂总量的1/10。
[0020] 在一具体实施方案中，本发明提供了一种用于制备伏格列波糖中间体四苄基伏格 列波糖及其苯横酸盐（即化合物IV)的方法，包括W下步骤：
[0021] a.将式I化合物与丝氨醇，在有机酸酸催化下，在一种或多种无水C1~CIO醇类 溶剂中，优选无水乙醇，在0°c~65°C溫度范围内，优选33~37°C溫度范围，反应得到式II 的亚胺化合物；
[0022]
[0023]b.在步骤a得到的含有式II的亚胺化合物的反应液中采用少量多次方式加入还 原剂，所述少量多次为还原剂的加料频率优选为每lOmin加总量的1/10,反应完毕后，得到 式III的游离碱四苄基伏格列波糖粗品，所述还原剂为棚氨化钟、棚氨化钢或Ξ乙酷氧基 棚氨化钢，优选为棚氨化钟；
[0024]
[0025] C.在步骤b得到式III的四苄基伏格列波糖粗品中加入低沸点有机良溶剂，再加 入苯横酸的有机良溶剂溶液，所述有机良溶剂优选为乙酸乙醋，成盐反应完毕后，加入四节 基伏格列波糖苯横酸盐的不良溶剂并冷却析晶得到四苄基伏格列波糖苯横酸盐式IV化合 物成品；
[0026]
[0027] 其中，式I、II、III或IV化合物中化表示苄基，式IV化合物中化SO3H为苯横酸。
[0028] 在上述具体实施方案中，本发明的方法，步骤a中所述有机酸选自甲酸、冰醋酸、 丙酸、草酸、苯甲酸、班巧酸、富马酸、马来酸、苹果酸和巧樣酸，优选为冰醋酸，所述的无水 C1-C10醇类溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水正丙醇、无水异丙醇和无水正下醇中的一种 或多种，优选为无水乙醇，步骤C中所述低沸点有机良溶剂为无水甲醇、无水乙醇、乙酸乙 醋、二氯甲烧或丙酬，优选为乙酸乙醋，所述的不良溶剂为乙酸、正丙酸、异丙酸、水，更优选 为异丙酸。
[0029] 在上述具体实施方案中，本发明的方法，步骤a中，所述丝氨醇的用量为式I化合 物的1. 0~5倍摩尔量，更优选为1. 6~2. 5倍摩尔量，所述无水C1-C10醇溶剂与式I化 合物的体积质量比为3 :1~20 :1 (ml/g)，优选为7 :1~7. 5 :1 (ml/g)，所述有机酸的用量 为式I化合物的0. 01~0. 2倍摩尔量，更优选为0. 4~0. 6倍摩尔量；步骤b中，所述还原 剂，其用量为式I化合物的0. 25~20倍摩尔量，优选为3. 5~4. 5倍摩尔量；步骤C中，低 沸点有机良溶剂与式III化合物的体积质量比3 :1~20 :lml/g，优选为6 :1~7 :lml/g; 步骤C中，所述苯横酸，其用量为式III化合物的1. 0~2. 0倍摩尔量，优选为1. 1~1. 3 倍摩尔量。所述苯横酸的有机良溶剂溶液，有机良溶剂与苯横酸的体积质量比为2 :1~10 : 1 (ml/g)，优选为 2. 5 ~3. 5 (ml/g)。
[0030] 本发明的方法有益效果在于：本发明的四苄基伏格列波糖苯横酸盐（即式IV化合 物）的制备方法，降低了原材料成本，提高了生产安全性，更适宜工业化生产。所得产品纯 度大于98%，进一步精制后，纯度可大于99%。
[0031] 本发明采用了廉价、安全、空气中稳定、反应溫和的还原剂，反应完毕，经简单后处 理即可得目标化合物IV，所得产品纯度大于98 %，进一步精制后，纯度可大于99 %。从而克 服了现有技术例如W02005049547、CN100393694等的反应易失控、成本高昂等缺点；从而提 高了生产安全性，降低了原材料成本，更适宜工业化生产。
【具体实施方式】
[0032] 下面通过实施例说明和理解本发明的精神实质，但不W此限制本发明的范围。下 述实施例中，本文中所述的式I、II、III、IV化合物在实施例中也称化合物I、化合物II、化 合物III、化合物IV。
[0033] 实施例 1 (1 巧-(1 (径基），2, 4, 5/1，3) -2, 3, 4-Ξ-氧-苄基-5- [ (2-径基-1-(径 甲基）乙基）氨基]-1-碳-节氧基甲基-1,2, 3, 4-环己烧四醇苯横酸盐（化合物IV)的 制备
[0034]于化Ξ口烧瓶中依次加入141.Og酬化合物1,46. 5g丝氨醇，1020血无水乙醇， 揽拌，加入0. 73mL冰乙酸，水浴加热，升至33~37°C，待固体基本溶清时，开始计时；保溫 33~37°C，反应约3.化~3.化得到化合物II;W少量多次加入55.Og棚氨化钟，加毕，控 溫33~37°C，反应5~化；向反应瓶中缓慢加入710血水，揽拌20~25分钟，40°C