苯并噻吩-2-羧酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种有机化合物的合成方法，特别是一种苯并嚷吩-2-簇酸的合成方 法。
【背景技术】
[0002]
[0003] 苯并嚷吩-2-簇酸及其衍生物广泛应用于药物、农药等领域，也是合成苯并嚷吩 的重要中间体，其结构式如S-1所示。
[0004] 目前有文献报道的苯并嚷吩-2-簇酸的合成方法有W下几种：
[00化](1)W邻氯苯甲醒、甲硫醇和氯乙酸为原料
[0006] Kagano等人扣S 9258630) W邻氯苯甲醒和甲硫醇为原料，在碱性和相转移催化 剂（四下基漠化锭，TBAB)存在的条件下反应得到2-甲硫基苯甲醒，收率达95% ;2-甲硫 基苯甲醒与氯乙酸反应生成苯并嚷吩-2-簇酸，收率达80%。该方法所用原料氯乙酸为剧 毒品，且反应过程中甲硫醇与水W及氯乙酸易反应会产生有毒和易燃气体。反应方程式如 下：
[0007]
阳00引 似W邻氯苯甲醒和琉基乙酸的碱金属盐为原料
[0009]Kokai等人（JP05194484)W邻氯苯甲醒和琉基乙酸的碱金属盐为原料，先缩合 生成中间物2-甲酯基苯基硫代乙酸盐，中间物在碱性条件下环化生成苯并嚷吩-2-簇酸 盐，酸化后得到苯并嚷吩-2-簇酸。该方法需在无水条件下进行且反应过程中需要2种用 于分离的有机溶剂。反应方程式如下：
[0010]
W11] 式中：R为碱金属。
[0012] (3)W邻氯苯甲醒和琉基乙酸为原料
[0013]Brower等人（W0 9947510)W邻氯苯甲醒、琉基乙酸氨氧化钟为原料，在相转移 催化剂（四下基漠化锭，TBAB)存在的条件下，反应得到苯并嚷吩-2-簇酸，收率达87.6% w上。该反应过程会消耗大量的碱并产生大量的废水。反应方程式如下：
[0014]
【发明内容】
[0015] 本发明要解决的技术问题是提供一种W 3-琉基香豆素为原料在碱和相转移催化 剂存在的条件下合成苯并嚷吩-2-簇酸的方法。
[0016] 为了解决上述技术问题，本发明提供一种苯并嚷吩-2-簇酸的制备方法，在高压 容器（例如为高压蓋）内，W3-琉基香豆素为原料，W四下基漠化锭为催化剂于碱液中进 行反应；先调节高压容器内的压力为0.8~1. 2Mpa(例如为IMpa)，然后加热至130~160°C 反应7~1化；催化剂为原料的2~12. 5mol%，碱为原料的1. 5~3.6摩尔倍；
[0017] 反应结束冷却至室溫后加入浓盐酸酸化至反应产物（即蓋液）pH=3~4(即，呈 弱酸性），过滤干燥得苯并嚷吩-2-簇酸（为黄色固体）。
[0018] 作为本发明的苯并嚷吩-2-簇酸的制备方法的改进：碱液中碱的质量浓度为 20%~40%。
[0019] 作为本发明的苯并嚷吩-2-簇酸的制备方法的进一步改进：碱为氨氧化钢、氨氧 化儀、氨氧化钟、氨氧化巧。
[0020] 在本发明中，浓盐酸是指36. 5wt%的肥1溶液。
[0021] 本发明的苯并嚷吩-2-簇酸合成的反应方程式如下：
[0022]
[0023] 本发明提供了W3-琉基香豆素为原料制备苯并嚷吩-2-簇酸的合成方法，属于全 新的工艺方法。本发明的收率达40%W上。
[0024] 采用本发明的方法制备苯并嚷吩-2-簇酸，具有如下技术优势：3-琉基香豆素是 由邻氯苯甲醒和琉基乙酸制备苯并嚷吩-2-簇酸过程中产生的副产物，本发明将副产物 3-琉基香豆素转化为苯并嚷吩-2-簇酸，降低了副产物3-琉基香豆素的后处理成本，同时 生成了用途较为广泛的产品苯并嚷吩-2-簇酸；因此，本发明具有充分利用废物，从而降低 生产成本的优点。
【具体实施方式】
[00巧]实施例1、苯并嚷吩-2-簇酸的制备方法： 阳0%] 在带揽拌和控溫的高压蓋内加入17. 8g(0.Imol) 3-琉基香豆素、质量分数为30% 的氨氧化钟水溶液0. 21mol(约40g)、1.Og(0. 003mol)四下基漠化锭，充入IMpa左右的成 后并加热到135°C反应化。反应结束冷却至室溫加入浓盐酸（36. 5wt% )至蓋液呈弱酸性 (即调节抑=3-4)，过滤，将滤饼干燥（于100°C干燥至恒重），得到黄色固体8.8g，为苯并 嚷吩-2-簇酸，收率为49. 4%。
[0027]实施例2、苯并嚷吩-2-簇酸的制备方法：
[0028] 在带揽拌和控溫的高压蓋内加入35. 6g(0. 2mol) 3-琉基香豆素、质量分数为25% 的氨氧化钟水溶液0. 3mol(约67g)、3. 2g(0.OlOmol)四下基漠化锭，充入IMpa左右的成后 并加热到135°C反应她。反应结束后冷却至室溫加入浓盐酸（36. 5wt% )至蓋液呈弱酸性， 过滤，将滤饼干燥，得到黄色固体14. 7g，为苯并嚷吩-2-簇酸，收率为41. 3%。
[0029]实施例3、苯并嚷吩-2-簇酸的制备方法：
[0030] 在带揽拌和控溫的高压蓋内加入71. 3g(0. 4mol) 3-琉基香豆素、质量分数为40% 的氨氧化钟水溶液1. 2mol(约168g)、12. 9g(0. 050mol)四下基漠化锭，充入IMpa左右的成 后并加热到130°C反应化。反应结束后冷却至室溫加入浓盐酸（36. 5wt% )至蓋液呈弱酸 性，过滤，将滤饼干燥，得到黄色固体29.Ig，为苯并嚷吩-2-簇酸，收率为40.8%。
[0031] 实施例4、苯并嚷吩-2-簇酸的制备方法：
[0032] 在带揽拌和控溫的高压蓋内加入14.3g(0.08mol)3-琉基香豆素、质量分数为 20%的氨氧化钟水溶液0. 16mol(约45g)、1. 3g(0. 004mol)四下基漠化锭，充入IMpa左右 的成后并加热到160°C反应化。反应结束后冷却至室溫加入浓盐酸（36. 5wt% )至蓋液呈 弱酸性，过滤，将滤饼干燥，得到黄色固体6. 3g，为苯并嚷吩-2-簇酸，收率为44. 1 %。
[0033] 实施例5、苯并嚷吩-2-簇酸的制备方法：
[0034] 在带揽拌和控溫的高压蓋内加入16.0g(0.09mol)3-琉基香豆素、质量分数为 30%的氨氧化钟水溶液0. 225mol(约42g)、1. 3g(0. 004mol)四下基漠化锭，充入IMpa左右 的成后并加热到145°C反应化。反应结束后冷却到室溫加入浓盐酸（36. 5wt% )至蓋液呈 弱酸性，过滤，将滤饼干燥，得到黄色固体6. 8g，为苯并嚷吩-2-簇酸，收率为42. 5%。
[0035] 实施例6、苯并嚷吩-2-簇酸的制备方法：
[0036] 在带揽拌和控溫的高压蓋内加入35. 6g(0. 2mol) 3-琉基香豆素、质量分数为35% 的氨氧化钟水溶液0.6mol(约96g)、1. 3g(0. 004mol)四下基漠化锭，充入IMpa左右的成后 并加热到130°C反应lOh。反应结束后冷却至室溫加入浓盐酸（36. 5wt% )至蓋液呈弱酸 性，过滤，将滤饼干燥，得到黄色固体14. 8g，为苯并嚷吩-2-簇酸，收率为41.6%。
[0037] 实施例7、苯并嚷吩-2-簇酸的制备方法：
[0038] 在带揽拌和控溫的高压蓋内加入17. 8g(0.lmol)3-琉基香豆素、质量分数为30% 的氨氧化钟水溶液0. 2mol(约37g)、Ig(0. 003mol)四下基漠化锭，充入IMpa左右的成后并 加热到135°C反应lOh。反应结束后冷却至室溫加入浓盐酸（36. 5wt% )至蓋液呈弱酸性， 过滤，将滤饼干燥，得到黄色固体7. 4g，为苯并嚷吩-2-簇酸，收率为41.6%。
[0039] 实施例8、苯并嚷吩-2-簇酸的制备方法：
[0040] 在带揽拌和控溫的高压蓋内加入17. 8g(0.Imol) 3-琉基香豆素、质量分数为30% 的氨氧化钟水溶液0. 36mol(约67g)、3. 2g(0.Olmol)四下基漠化锭，充入IMpa左右的成后 并加热到140°C反应她。反应结束后冷却至室溫加入浓盐酸（36. 5wt% )至蓋液呈弱酸性， 过滤，将滤饼干燥，得到黄色固体7. 2g，为苯并嚷吩-2-簇酸，收率为40. 4%。
[0041] 各实施例的具体反应条件及反应结果汇总于表1。
[0042] 表1、实施例1~8反应条件和反应结果汇总
[0043]
W44] 对比例1-1、将实施例1中的"质量分数为30%的氨氧化钟水溶液0.21mol(约 40邑）"改成"质量分数为30%的氨氧化钟水溶液0.42111〇1(约80扣"，即，碱为原料的4.2摩 尔倍；其余等同于实施例1。收率为38.0%。 W45] 对比例1-2、将实施例1中的"质量分数为30 %的氨氧化钟水溶液0.21mol(约 40g)"改成"质量分数为30 %的氨氧化钟水溶液0. 105mol(约20g)"，即，碱为原料的1. 05 摩尔倍；其余等同于实施例1。收率为35. 2%。
[0046] 对比例2-1、将实施例1中氨氧化钟水溶液的浓度由30%改成50%，摩尔量不变， 仍然为0.2Imol，其余等同于实施例1。收率为38. 7%。
[0047] 对比例2-2、将实施例1中氨氧化钟水溶液的浓度由30%改成10%，摩尔量不变， 仍然为0.2Imol，其余等同于实施例1。收率为26.8%。
[0048] 最后，还需要注意的是，W上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发 明不限于W上实施例，还可W有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容 直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
【主权项】
1. 苯并噻吩-2-羧酸的制备方法，其特征在于：在高压容器内，以3-巯基香豆素为 原料，以四丁基溴化铵为催化剂于碱液中进行反应；先调节高压容器内的压力为〇. 8~ 1. 2Mpa，然后加热至130~160°C反应7~10h;催化剂为原料的2~12. 5mol%，碱为原料 的1. 5~3. 6摩尔倍； 反应结束冷却至室温后加入浓盐酸酸化至反应产物pH= 3~4,过滤干燥得苯并噻 吩-2-羧酸。2. 根据权利要求1所述的苯并噻吩-2-羧酸的制备方法，其特征在于：碱液中碱的质 量浓度为20 %~40%。3. 根据权利要求1或2所述的苯并噻吩-2-羧酸的制备方法，其特征在于：碱为氢氧 化钠、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化I丐。
【专利摘要】本发明公开了一种苯并噻吩-2-羧酸的制备方法，在高压容器内，以3-巯基香豆素为原料，以四丁基溴化铵为催化剂于碱液中进行反应；先调节高压容器内的压力为0.8～1.2Mpa，然后加热至130～160℃反应7～10h；催化剂为原料的2～12.5mol％，碱为原料的1.5～3.6摩尔倍；反应结束冷却至室温后加入浓盐酸酸化至反应产物pH＝3～4，过滤干燥得苯并噻吩-2-羧酸。
【IPC分类】C07D333/70
【公开号】CN105254611
【申请号】CN201510758158
【发明人】樊彬, 高武成, 吕雪皓, 陶明, 陈育亮, 李桂芹
【申请人】江西仁明医药化工有限公司
【公开日】2016年1月20日
【申请日】2015年11月9日