一种马来酸依那普利的制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明涉及一种马来酸依郝普利的制备方法，属于医药技术领域。
【背景技术】：
[0002] 马来酸依郝普利于1980年由化tchett等首先合成，经美国默克公司开发作为第 二代血管紧张素转化酶抑制剂，1984年在西德上市。本品是第一个无琉基ACEI，用于治疗 轻至中度高血压，特点是降压作用起效缓慢，持久而强大。本品抑制组织和血浆中的血管紧 张素转化酶的作用较卡巧普利高10-30倍，抑制外源性血管紧张素I的升压效应较卡巧普 利高4.6-8.6倍，可有效控制高血压，还可W用于治疗充血性必力衰竭，降低死亡率和改善 血流动力学和症状。
[000引马来酸依郝普利化学名称；N-[做-1-(己氧撰基）-3-苯丙基]-k丙胺醜寸-脯 氨酸马来酸盐。文献报道的合成方法主要有一下四种：
[0004] 1、k丙氨醜脯氨酸与3-苯己醜基甲酸缩合并用测氨化钢还原；
[0005] 2、Wa-苯了丽酸己醋与丙氨酸予醋胺化还原或a-漠代苯了酸己醋与丙氨酸予 醋缩合氨化还原制得N-[(巧-1-(己氧撰基）-3-苯丙基]-k丙氨酸，再与k脯氨酸直接 缩合成盐得到目标产物；
[0006] 3、3-苯甲醜丙帰酸己醋与咪哇脱水反应得N-[(巧-1-(己氧撰基）-3-苯丙 基]-k丙胺醜咪哇，再和k脯氨酸H甲基娃醋反应，最后水解得目标产物；
[0007] 4、3-苯甲醜丙帰酸己醋与N-居基玻巧亚胺缩合的活化醋，再与k脯氨酸居基四 甲倭反应得目标产物。
【发明内容】
：
[0008] 本发明主要解决的技术问题：开发一种制备马来酸依郝普利的方法，该方法使用 予醇作为起始物料，经过一系列反应得到了产物马来酸依郝普利。避免了使用高毒的氯甲 酸醋，同时用双（H氯甲基）碳酸醋替代价格昂贵的H苯基磯/六氯己焼的配合物或剧毒 的光气进行醜氯化，最后与k脯氨酸直接缩合成盐得到目标产物，降低了生产成本，提高 了收率，适用于工业化生产。
[000引具体过程如下：
[0010]
[0011] 反应瓶中加入予醇、k丙氨酸、对甲苯礙酸和溶剂，缓慢加热至回流，反应完毕，减 压蒸傭，冷却至室温，加入己酸己醋，冷却至〇°C，结晶、抽滤、洗涂，干燥得化合物2。
[0012] 将化合物2溶解在一定溶剂中，揽拌下加入1-苯甲醜基丙酸己醋，4(TC下滴加H己胺，滴毕，保温反应1小时，慢慢降温至〇°c，结晶、抽滤、洗涂，干燥得白色针絮状结晶化 合物3。
[0013] 高压蓋中加入化合物3、浓硫酸、己酸及10%Pd/C，&压力0.8MPa，室温反应， 冷却，过滤，滤液中加入己酸钢，中和反应比，蒸傭回收己酸，直至成粘糊状，加入水，揽 30min，萃取，分出有机层，用饱和食盐水洗涂，蒸除溶剂，50%的己醇重结晶，得化合物4。
[0014] 将化合物4溶于THF中，不断揽拌下滴加双（H氯甲基）碳酸的四氨巧喃溶液，室 温揽拌比，加热至5(TC反应，减压蒸傭除去THF，剩余物中加入丙丽备用。
[0015] 水、化0H、化2C03、k脯氨酸混合，揽拌溶解，冷至OC，滴加上述丙丽溶液，滴毕反 应比，盐酸调节抑为酸性，加入己酸己醋，揽拌、静止、分层有机相无水M拆04干燥，减压蒸 傭，产品用顺了帰二酸和己酸己醋在〇°C结晶，过滤、干燥得白色晶体马来酸依郝普利。
[0016] 其中步骤1)中溶剂为苯、甲苯、二氯甲焼或1,2-二氯己焼；
[0017] 步骤2)中溶剂为甲醇、己醇、异丙醇或正了醇；
[001引步骤3)中萃取溶剂为二氯甲焼或己酸己醋；
[0019] 步骤5)中盐酸调节抑至3-6。
【具体实施方式】：
[0020] 通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
[0021] 实施例一
[002引反应瓶中加入280血甲苯，150血予醇，30gk丙氨酸和SOg对甲苯礙酸，缓慢加 热至8(TC，回流反应化，减压蒸傭，冷却至室温，加入800血己酸己醋，冷却至OC，结晶、抽 滤、洗涂，干燥得化合物2。
[002引将95g化合物2溶解在100血甲醇中，揽拌下加入55gl-苯甲醜基丙酸己醋，40°C下滴加40血立己胺，滴毕，保温反应1小时，慢慢降温至0°C，结晶、抽滤、洗涂，干燥得白色 针絮状结晶化合物3。
[0024]高压蓋中加入50邑化合物3,7血浓硫酸，200血己酸及30邑10%?(1/(：，电压力 0. 8MPa，室温反应lOh，冷却，过滤，滤液中加入25g己酸钢，中和反应比，蒸傭回收己酸，直 至成粘糊状，加入180血水，揽30min，加二氯甲焼萃取，分出有机层，用200血饱和食盐水洗 净，蒸除二氯甲焼，50 %的己醇重结晶，得化合物4。
[00幼将28g化合物4溶于140血THF中，不断揽拌下滴加17. 6g双（S氯甲基）碳酸 的四氨巧喃溶液，室温揽拌比，加热至50°C反应化，减压蒸傭除去THF，剩余物中加入300mL 丙丽备用。
[002引 100血水，4g化0H，12g化2C03，13gk脯氨酸混合，揽拌溶解，冷至0。滴加上述 丙丽溶液，滴毕反应比，盐酸调节抑为4,加入300mL己酸己醋，揽拌、静止、分层有机相无 水M拆04干燥，减压蒸傭，产品用12g顺了帰二酸和200血己酸己醋在OC结晶，过滤、干燥 得白色晶体马来酸依郝普利。
[0027] 实施例二
[0028] 反应瓶中加入300血二氯甲焼，160血予醇，30g心丙氨酸和SOg对甲苯礙酸，缓 慢加热至8(TC，回流反应化，减压蒸傭，冷却至室温，加入SOOmL己酸己醋，冷却至OC，结 晶、抽滤、洗涂，干燥得化合物2。
[0029] 将95g化合物2溶解在100血异丙醇中，揽拌下加入55gl-苯甲醜基丙酸己醋， 4(TC下滴加40mLH己胺，滴毕，保温反应1小时，慢慢降温至OC，结晶、抽滤、洗涂，干燥得 白色针絮状结晶化合物3。
[0030] 高压蓋中加入50邑化合物3,7血浓硫酸，200血己酸及30邑10%?(1/(：，电压力 0. 8MPa，室温反应lOh，冷却，过滤，滤液中加入25g己酸钢，中和反应比，蒸傭回收己酸，直 至成粘糊状，加入180血水，揽30min，加己酸己醋萃取，分出有机层，用200血饱和食盐水洗 净，蒸除己酸己醋，50 %的己醇重结晶，得化合物4。
[00引]将28g化合物4溶于140血THF中，不断揽拌下滴加17. 6g双（S氯甲基）碳酸 的四氨巧喃溶液，室温揽拌比，加热至50°C反应化，减压蒸傭除去THF，剩余物中加入300mL 丙丽备用。
[003引100血水，4g化0H，12g化2C03，13gk脯氨酸混合，揽拌溶解，冷至0。滴加上述 丙丽溶液，滴毕反应比，盐酸调节pH为5,加入300mL己酸己醋，揽拌、静止、分层有机相无 水M拆04干燥，减压蒸傭，产品用12g顺了帰二酸和200血己酸己醋在OC结晶，过滤、干燥 得白色晶体马来酸依郝普利。
【主权项】
1. 一种马来酸依那普利的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1) 反应瓶中加入苄醇、L-丙氨酸、对甲苯磺酸和溶剂，缓慢加热至回流，反应完毕，减 压蒸馈，冷却至室温，加入乙酸乙酯，冷却至〇°C，结晶、抽滤、洗涤，干燥得化合物2 ; 2) 将化合物2溶解在一定溶剂中，搅拌下加入1-苯甲酰基丙酸乙酯，40°C下滴加三乙 胺，滴毕，保温反应1小时，慢慢降温至〇°C，结晶、抽滤、洗涤，干燥得白色针絮状结晶化合 物3 ; 3) 高压釜中加入化合物3、浓硫酸、乙酸及10%Pd/C，H2压力0. 8MPa，室温反应，冷却， 过滤，滤液中加入乙酸钠，中和反应lh，蒸馏回收乙酸，直至成粘糊状，加入水，搅30min，萃 取，分出有机层，用饱和食盐水洗涤，蒸除溶剂，50 %的乙醇重结晶，得化合物4 ; 4) 将化合物4溶于THF中，不断搅拌下滴加双（三氯甲基）碳酸的四氢呋喃溶液，室温 搅拌lh，加热至50°C反应，减压蒸馏除去THF，剩余物中加入丙酮备用； 5) 水、Na0H、Na2C03、L-脯氨酸混合，搅拌溶解，冷至0°C，滴加上述丙酮溶液，滴毕反应 lh，盐酸调节pH为酸性，加入乙酸乙酯，搅拌、静止、分层有机相无水MgS04干燥，减压蒸馏， 产品用顺丁烯二酸和乙酸乙酯在〇°C结晶，过滤、干燥得白色晶体马来酸依那普利。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中所述的溶剂为苯、甲苯、二氯甲烷 或1，2_二氯乙烷。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇 或正丁醇。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中的萃取溶剂为二氯甲烷或乙酸乙 酯。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)中盐酸调节pH至3-6。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种马来酸依那普利的制备方法，该方法使用苄醇作为起始物料，经过一系列反应得到了产物马来酸依那普利。避免了使用高毒的氯甲酸酯，同时用双(三氯甲基)碳酸酯替代价格昂贵的三苯基磷/六氯乙烷的配合物或剧毒的光气进行酰氯化，最后与L-脯氨酸直接缩合成盐得到目标产物，降低了生产成本，提高了收率，适用于工业化生产。
【IPC分类】C07K5/062
【公开号】CN105294827
【申请号】CN201410349816
【发明人】殷学治, 朱玲玲, 巫美金
【申请人】常州制药厂有限公司
【公开日】2016年2月3日
【申请日】2014年7月21日