索非布韦关键中间体的制备
【技术领域】
[0001] 本发明涉及索非布韦关键中间体3, 5-双苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-C-甲 基-D-核糖酸-γ-内酯的制备。
【背景技术】
[0002] 索非布韦（又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi，别名GS-7977， PSI-7977)是美国吉利德科学公司（GileadSciences)开发用于治疗慢性丙肝的新药。该 药是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对I 和IV型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率（SVR)高达 90%;针对II型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89%-95%;针对III型丙肝，该药物联 合利巴韦林的SVR为61%-63%。该药于2013年12月经美国FDA批准在美国上市，2014年 1月经欧洲药品管理局批准在欧盟各国上市。索非布韦为新作用靶点、新作用机制，全球首 个治疗丙肝的NS5B聚合抑制剂，目前尚无相同作用机制的药物上市，同时也是首个无需联 合干扰素就能安全有效治疗某些基因型丙肝的药物。
[0003] 索非布韦化学名为（5)-2-(((5)-(((2允3允4允5功-5-(2,4-二氧代_3,4_二 氢嘧啶-1(2H)_基）-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基）甲氧基）磷酰化苯氧基） 氨基）丙酸异丙酯，其结构式如下：
目前，已有多篇专利和文献报道索非布韦及其中间体的化学合成。
[0004] 工业化生产中使用的合成路线为专利US20130324709、W02013045419、 TO2010135569、W02013178571、文献 ^ 6>/芯β?·. 2009，74，6819-6824、^ifeoiβ?·. 2010，53，7202-7218等报道的路线。该路线以（功-甘油醛（式I)出发，经过Wittig反 应、高锰酸钾或高锰酸钠双羟化反应得到二醇（式III)，二醇和二氯亚砜反应后经过氧化 得到硫酸内酯（式IV)，硫酸内酯和三乙胺三氟化氢反应进行氟化，产物随后在盐酸乙醇作 用下进行关内酯环反应得到双羟基内酯（式VI)，双羟基内酯的两个羟基用苯甲酰基进行 保护得到关键中间体（式VII)，3, 5-双苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖 酸-γ-内酯。该内酯随后在红铝作用下进行还原，得到的半缩醛经过磺酰氯氯化，氯代产 物在路易酸作用下和TMS保护的Ν-Βζ胞嘧啶反应，得到α构型和β构型的糖苷化产物。 在分离和纯化所需要的f构型的糖苷化产物后，对f构型产物用AcOH/MeOH处理，然后使 用MeONa脱除两个苯甲酰基保护基，得到2' -去氧-2' -氟-2' -甲基胞苷。最后2' -去 氧-2' -氟-2' -甲基胞苷的羟甲基和手性膦酯片段进行缩合，产物重结晶后完成索非布韦 的制备。相关合成路线如下：
上述描述的工业化路线虽然具有原料便宜、操作简便、收率较高等优势，但是存在路线 长、三废难以处理等缺陷（第二步使用高锰酸钾或高锰酸钠双羟化反应、以及从式III制备 式IV时使用S0C12，废水量大，且有的步骤废水颜色深，难以处理）。同时，高锰酸盐氧化的 双羟化步骤容易发生过度氧化，步骤产率并不高。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的技术问题在于缩短制备索非布韦关键中间体--3, 5-双苯 甲酰基-2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯（式VII)的合成路线，减少 在合成关键中间体VII过程中三废的排放。具体由（及-(5)-3-(2, 2-二甲基-1，3-二 氧戊环-4-基）-2-甲基丙烯酸乙酯（式II)出发制备3, 5-双苯甲酰基-2-去 氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯（式VII)的合成路线如下：
[0006] 式II环氧化制备式VIII的方法包括在乙腈、NMP、DMSO、DMA、吡啶等溶剂下用次 氯酸钠或次氯酸钙进行选择性环氧化。
[0007] 式II环氧化制备式VIII的方法还包括在乙醇/苯腈体系下，以K20)3或Na2C0# 碱，使用H202或arCPBA作为环氧化试剂进行的环氧化。 式VIII氟化制备式IX的方法包括以DMF、TEA、四氢呋喃、吡啶、乙腈、Dioxane为溶剂 或在无溶剂条件下使用三乙胺三氟化氢（Et3N3HF)、氟化氢吡啶溶液或氟化氢（HF)作为氟 化试剂的方法。
[0008] 式IX的去丙酮叉环化制备2-去氧-2-氟-2- 甲基-D-核糖酸-γ-内酯（式 VI)的方法包括在HC1、TFA、H2S04、或AcOH等酸性条件下进行的反应，反应溶剂包括乙醇、 二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃或甲基叔丁基醚的单一溶剂或者他们的混合溶剂，反应温度 为室温至加热至体系回流。
[0009] 式VI苯甲酰基化制备式VII的方法为：以三乙胺、碳酸钾、DMAP、碳酸钠、吡啶或 N-甲基吗啉作碱，以二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃或甲基叔丁基醚做溶剂条件下和苯甲酰 氯反应，反应温度为0 °C至室温。
[0010] 通过本发明，从式II出发合成索非布韦关键中间体3, 5-双苯甲酰基-2-去 氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯（式VII)仅需4步反应，相比文献报道的工艺 缩短了 2步，且反应过程不再涉及到使用强氧化性的、后处理过程中废水颜色深的高锰酸 钾或高锰酸钠和腐蚀性强的S0C12等会产生大量废水的试剂，大大降低了 3, 5-双-f苯甲 酰基-2-去氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯（式VII)的制造成本。
【具体实施方式】
[0011]
[0012]
[0013] 通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明 的范围。 实施案例 1、反应式
[0014] 250mL四口烧瓶，磁力搅拌下，加入乙醇（60mL)和苯甲腈（4mL)，开启搅拌后加 入碳酸钾（8.lg，58. 6mol)，体系温度用冰水冷却，然后向反应体系中缓慢加入35%的 H202 (76mL)。然后缓慢加入II(8. 5g，39. 7mmol)的乙醇（40mL)溶液，加入过程控制反应 温度低于〇°C。滴加完毕后，在低于0°C的温度下搅拌至TLC显示起始物料消失。反应体系 加入水（30mL)淬灭反应，体系加入乙酸乙酯（100mL)搅拌，静置分层，分出有机相。水相 再用乙酸乙酯萃取（2X50mL)。