索非布韦的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种抗HCV药物的制备方法，尤其设及一种索非布韦的制备方法。
【背景技术】
[0002] 索非布韦，Sofosbuvir，中文化学名为N-[( S) -2-( S) -( 2R，3R，4 R，5R) -5- (2,4-二氧代-3,4-二氨喀晚-1 ( 2H)-基）-4-氣代-3-?基-4-甲基四氨巧喃-2-基）甲 氧基）（苯氧基）憐酷氨基）丙酸异丙醋(结构式如式2所示）;CAS登记号：1193037-88-0。 索非布韦由美化armasset制药企业研制，吉利德科学（Gilead Sci)公司收购后开发上 市，代号为GS-7977。美国食品药品管理局（Food and Drug A血inistration，抑A)于2013 年12月6日首次批准上市，制剂为片剂400111旨，商品名5(^曰1山。结构如式1:
丙型病毒性肝炎(简称丙型肝炎、丙肝)是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒 性肝炎。据世界卫生组织统计，全球丙肝的感染率约为3%，约1.8亿人感染肥V，每年新发丙 型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，100 名患者中有1%~5%可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(肥C)而死亡。
[0003] 索非布韦是首个可用于C型肝炎全口服治疗方案的抗HCV药物。索非布韦问世前， 丙肝患者必须接受至少6个月的治疗，包括注射药物干扰素和利己韦林，而运两种药物分别 可引起严重的类似流感症状和皮疹、贫血等副作用，同时其治愈率仅为45%，而索非布韦的 治愈率超过90%，彻底改变了丙肝低治愈率局面。
[0004] 原研企业美国吉利德公司在专利US2013029929中报道了索非布韦产品的合成，W (2'R)-2'-脱氧-2'-氣-2'-甲基脈巧和憐酸醋侧链为原料进行制备而成。由于索非布韦合 成过程中脱下一分子五氣苯酪，而五氣苯酪为价值较高的化工原料，且因其具有一定的毒 性而其对环境有影响，原研专利中未提及五氣苯酪的回收及利用，因此五氣苯酪的回收套 用具有重要的意义。
[0005] 因此，需要提供一种新的技术方案来解决上述问题。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题是提供一种索非布韦的制备方法，是用于治疗慢性丙肝 的新药。
[0007] 为解决上述技术问题，本发明的索非布韦的制备方法，包括W下步骤： (1) 索非布韦的制备：
在无水无氧条件下，（2'R)-2'-脱氧-2'-氣-2'-甲基脈巧、N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氣苯 氧基)苯氧基憐酷基]-k丙氨酸异丙醋和格式试剂在反应溶剂存在条件下反应，反应完毕 后，滴加浓盐酸和水泽灭反应，减压蒸除反应溶剂，然后萃取，合并有机相，再干燥，抽滤，减 压浓缩，得油状物粗品，向油状物粗品中加入二氯甲烧，加热溶清，然后降溫至〇-l〇°C下揽 拌析晶，抽滤后所得母液用于回收五氣苯酪，滤饼烘干得白色固体产品索非布韦； (2) 五氣苯酪的回收:索非布韦的母液在溶剂中溶解，随后加入吸附剂，减压浓缩至干， 再次加入溶剂，在室溫打浆，抽滤，收集滤液，减压蒸干得油状物，再向油状物中加入溶剂， 加热溶清，然后降溫至〇-5°C析晶，得回收的五氣苯酪； (3) 式Π 化合物的制备:D-丙氨酸异丙醋与二氯憐酸苯醋，在-70~-80°C下反应，再加 入五氣苯酪的溶剂溶液和碱，反应制备得到式Π 化合物。
[000引步骤（1)中，（2'R)-2'-脱氧-2'-氣-2'-甲基脈巧、N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氣苯氧 基)苯氧基憐酷基]-k丙氨酸异丙醋、格式试剂投料配比为1:1.05:1.1~1:1.5:1.8。
[0009] 步骤(2)中，索非布韦的母液中加入吸附剂，吸附剂与母液的质量比为1:2~1:5。
[0010] 步骤(3)中，D-丙氨酸异丙醋、二氯憐酸苯醋、五氣苯酪投料配比为1:0.9:1.05~ 1:1.3:1.6。
[0011] 在上述技术方案中，步骤（1)中的格式试剂为叔下基氯化儀、异丙基氯化儀;步骤 (1)中的反应溶剂为四氨巧喃、甲苯、二甲基甲酯胺或二甲基亚讽。
[001^ 步骤(2)中的吸附剂为硅胶;步骤(2)中的溶剂为异丙酸、甲基叔下基酸、正己烧、 乙酸乙醋或二氯甲烧。
[0013] 步骤(3)中的碱为Ξ乙胺、赃晚；步骤(3)中的溶剂为二氯甲烧、甲苯、甲基叔下基 酸、乙酸乙醋、正己烧。
[0014] 本发明的有益效果:本发明的索非布韦合成过程中应用格式试剂进行主侧链的对 接禪合，操作简便，杂质易于控制，利于规模化生产。而反应过程中脱下一分子五氣苯酪，对 五氣苯酪进行了回收，五氣苯酪用于索非布韦合成原料之一中间体的制备，使得五氣苯酪 回收再利用，减少对环境的影响。
【具体实施方式】
[0015] 为了加深对本发明的理解，下面对本发明作进一步详述，该实施例仅用于解释本 发明，并不构成对本发明的保护范围的限定。
[0016] 实施例1 本发明的索非布韦的制备方法，包括W下步骤： 索非布韦的制备：
在反应瓶中，在无水无氧条件下，加入120g (2'R)-2'-脱氧-2'-氣-2'-甲基脈巧， 600mL四氨巧喃，揽拌，降溫至-30°C，滴加268g 1.7M叔下基氯化儀;滴毕，揽拌反应1小时， 然后升溫至-l〇°C，滴加230g N-[ (S)-(2，3，4，5,6-五氣苯氧基)苯氧基憐酷基]-k丙氨酸 异丙醋的500mL四氨巧喃溶液;滴毕，在-10°C下反应1小时，然后升溫至室溫反应，TLC监控 反应。反应完毕，降溫至〇°C，开始滴加浓盐酸/水(lOOmL/eOOmL)泽灭反应;减压蒸除四氨巧 喃，然后加入800mL乙酸，揽拌分液，水层用乙酸(300mL X 3)萃取，合并有机相，用饱和碳酸 氨钢溶液，饱和氯化钢，无水硫酸钢干燥，抽滤，减压浓缩，得195g油状物粗品；向油状物粗 品中加入3倍量二氯甲烧，加热溶清，然后降溫至0-10°C下揽拌析晶，抽滤，烘干得176g白色 固体产品。
[0017]五氣苯酪的回收： 将220g索非布韦的母液浓缩液，加入800mL异丙酸中溶解，再加入硅胶440g，揽拌均 匀后，减压浓缩至干，加入800mL异丙酸，在室溫(20-25°C)打浆，抽滤，滤饼用异丙酸漂洗， 收集滤液;滤饼再在800m异丙酸打浆，抽滤，收集滤液;再重复上述操作一次，合并滤液，减 压蒸干得95g油状物；向该油状物中加入lOOmL二氯甲烧和200mL甲基叔下基酸，揽拌，加热 溶清，然后降溫至0-5°C析晶，抽滤，烘干得45g黄色固体。
[001引式Π 化合物的制备：
向反应瓶中加入30g D-丙氨酸异丙醋油状物，200ml二氯甲烧和20g无水硫酸钢，揽拌， 降溫至-70~-80°C，滴加4始二氯憐酸苯醋的500ml二氯甲烧溶液;滴毕，-70~-80°C下保溫 反应1小时，然后依次滴加上述回收的五氣苯酪(42g)的二氯甲烧溶液和45g^乙胺;滴毕， 自然升溫至0-5°C，揽拌，过滤，滤饼用200ml二氯甲烧漂洗，滤液减压浓缩浓缩至干，得油状 物;该油状物中加入800mL甲基叔下基酸打浆，过滤，滤液减压浓缩至干，得85g粗品；向该粗 品中加入200ml乙酸乙醋和300ml正己烧，揽拌，升溫至50°C，然后降溫至室溫析晶，抽滤，烘 干得7?白色固体产品。
[0019] 实施例2 本发明的索非布韦的制备方法，包括W下步骤： 索非布韦的制备：
在反应瓶中，在无水无氧条件下，加入95g (2 'R)-2 ' -脱氧-2 ' -氣-2 '-甲基脈巧，500mL 四氨巧喃，揽拌，降溫至-30°C，滴加213g 2.0M异丙基氯化儀;滴毕，揽拌反应1小时，然后升 溫至-10°C，滴加198g N-[(S)-(2,3,4,5,6-五氣苯氧基)苯氧基憐酷基]-k丙