一种无机盐复合催化剂催化合成1h-咪唑-4-甲酸的方法
【技术领域】：
[0001] 本发明公开了一种由硫酸钡-硝酸铁-硫酸铁复合催化合成1Η-咪唑-4-甲酸的方 法，属于有机合成技术领域。
【背景技术】：
[0002] 咪唑是生物体内组氨酸、肌肤乃至核酸的组分，而1Η-咪唑-4-甲酸又是其中重要 的一种同时本身就具有显著的生物活性，它作为中间体可以构成一系列具有生理活性的咪 唑类药物，如嘌呤类、腺苷类等具有抗病毒、抗癌的组分;其中有些化合物具有抗病毒、抗肿 瘤性，还有的具有抗白血病作用。同时1Η-咪唑-4-甲酸也被用来合成咪唑类功能化的聚（丙 烯亚胺)树枝状结构的化合物，因而具有重要的化工应用价值。
[0003] 目前关于咪唑-4-甲酸的工业化制备文献报道不多，文献大都采用硫氰酸钾关环 得到关键中间体取代的2-巯基-咪唑羧酸酯，然后脱巯基从而得到所需的咪唑羧酸酯。关环 反应相对简单，大部分文献的主要工作都集中在对于脱巯基反应的研究，由于取代的2-巯 基-咪唑含有硫元素，使用催化氢化还原法脱巯基时容易发生催化剂中毒，要使反应完成需 要大量的催化剂，增加了反应成本。因此对于脱巯基反应的研究大都集中在氧化脱巯基上。
[0004] 用雷尼镍脱巯基，存在的问题是杂原子硫、磷等对催化剂雷尼镍有毒性，导致催化 剂中毒，因而实际操作中催化剂使用量要大大高于理论值，导致用量增大，从而提高了工业 生产成本;同时雷尼镍催化需用高压，操作不便。
[0005] 采用亚硝酸钠催化下硝酸的氧化，但是由于硝酸的强氧化性导致副产物的生成， 实际可能氧化为其他产物而非目标产物，收率低。且反应操作复杂，放热严重不易控制，并 且产生大量工业废酸，在氧化过程中还产生大量的一氧化氮和二氧化氮气体对环境造成很 大的污染，亚硝酸钠本身也是一种强致癌物质，不符合现代环保要求。
[0006] 氧化剂氧化脱除的方法，主要包括以下方法:缓冲溶剂存在下的三氯化铁水溶液 氧化，但反应后的废液中含有大量的Fe2+和Fe3+对环境也会造成很大的影响。采用其他的 氧化剂如次氯酸钠、高锰酸钾等也存在氧化能力较强而导致副产物增多，后处理繁杂，对于 环境污染大。以上常规氧化方法既不经济也不环保，因此需要对氧化方法进行改进，开发更 为经济环保和易于操作的合成工艺。
[0007]而过氧化氢做为环境友好型氧化剂，其反应条件温和，反应后只生成水，环保无污 染，符合绿色化学的方向。采用氧化的体系主要有过氧化氢/乙酸体系、过氧化氢/甲酸体 系、过氧化氢/杂多酸体系;但是直接采用过氧化氢氧化存在的主要问题是:过氧化氢所需 用量较大，需7-8倍量才能完全氧化脱除巯基，且需要有机酸做为反应介质，应此需要在反 应结束后淬灭过量的过氧化氢以及中和过量的有机酸介质。
[0008] 中国发明专利CN201210037792.0涉及一种1H-咪唑-4-甲酸的制备方法，以乙酰甘 氨酸乙酯为原料，经过与硫氰酸钾的成环得到2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯；用催化剂催化氧化 脱巯基，得到去巯基的咪唑-4-甲酸乙酯，再水解，得到目标化合物1H-咪唑-4-甲酸，该发明 采用过渡金属无类化合物作为催化剂，所述的催化剂为钨酸钠、钨酸钙、钨酸钾、磷钨酸、磷 妈酸钠、仲妈酸铵、偏妈酸铵或三氧化妈中的一种或者几种，过氧化氢与妈中心原子的d轨 道相结合，从而钨酸钠携带过氧化氢进行氧化。采用钨化合物类催化剂后可以显著缩短反 应时间，并且反应条件温和，操作简便，对环境无污染，且收率较高;进一步降低了过氧化氢 地使用量，有效地降低了成本，适合工业化生产。
[0009] 岳智洲等人在《化学试剂》第2015年第37卷第4期，第365-367页中中公开了一篇名 为《钨酸钠催化制备1H-咪唑-4-甲酸》的文献，其在脱巯基的关键步骤中，改进以钨酸钠作 催化剂，通过过氧化氢和钨酸钠合用，增强了过氧化氢的氧化能力，使其氧化反应基本停留 在亚磺酸阶段，但又不至于氧化能力太强而生成难以脱硫的磺酸，合成路线如下所示：
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4 5 11[0011] 过氧化氢氧化脱硫机制为：
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[0013] -以刀泛?疋斗ν汉明仅/|、，-以刀cjh」以江一疋I主反工i怕规J ;乂胆叼间， 提高了收率，但是由于钨酸钠良好的水溶性质，影响了其在后期操作过程中的回收及重复 利用性，加重了后期环境污染并且提高了制备成本。
【发明内容】
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[0014] 本发明的目的在于针对现有技术的不足，在氧化脱巯基上对氧化方法进行改进， 开发更为经济环保和易于操作的合成工艺，提供一种无机盐复合催化剂，该催化剂采用无 机盐固体形式添加，催化剂原料成本低，制备方法绿色简单，催化剂催化效果选择性高，显 著提高收率，无副产物的生成，催化剂可重复利用，具有极高的市场推广价值。
[0015] 本发明提供如下技术方案：
[0016] 一种无机盐复合催化剂催化合成1H-咪唑-4-甲酸的方法，以乙酰甘氨酸乙酯为原 料，经烯醇化、环合、催化氧化脱硫、水解制得目标化合物，包括以下步骤：
[0017] 第一步:2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯的制备：
[0018] 将乙酰甘氨酸乙酯溶解于溶剂醋酸甲酯中，加入乙醇钠和甲酸乙酯，其中醋酸甲 酯与乙酰甘氨酸乙酯的投料比为30mL:5-6g;乙酰甘氨酸乙酯与乙醇钠的投料比为1:5-8; 乙酰甘氨酸乙酯与甲酸乙酯的投料比为lg:30-35mL;
[0019] 反应完成后，向所得烯醇钠盐中加入硫氰酸钾溶解，加入硫酸铜溶液，其中乙酰甘 氨酸乙酯与硫氰酸钾投料质量比为1:0.5-1;乙酰甘氨酸乙酯与硫酸铜溶液的投料比为 1.0g:30-35mL;反应后，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色粉末，即为2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯；
[0020] 第二步:咪唑-4-甲酸乙酯的制备：
[0021 ] 将第一步制备得到的2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯溶于甲苯溶剂中，加入混合重量5 % 的无机盐复合催化剂，其中甲苯与2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯的投料比为20mL:2.5-3g，反应 温度为60-75Γ，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加碱调pH至8,得1H-咪唑-4-甲酸乙酯;所述无 机盐复合催化剂是由硫酸钡、硝酸铁、硫酸铁三种无机盐复合制得；
[0022] 第三步：1H-咪唑-4-甲酸的制备：
[0023] 将1H-咪唑-4-甲酸乙酯加入质量分数1-2 %的氢氧化钾溶液中，1H-咪唑-4-甲酸 乙酯与氢氧化钾溶液的投料质量比为1:2-2.5，反应温度为25-30°C，反应完毕后，加入硫酸 溶液，调节pH至1-2,过滤得到1H-咪唑-4-甲酸粗品，将粗品经重结晶溶剂重结晶，得到1H-咪唑-4-甲酸。
[0024]优选的，所述无机盐复合催化剂是由硫酸钡、硝酸铁、硫酸铁三种无机盐按照重量 比20:1_2:3_5复合制得。
[0025]优选的，所述无机盐复合催化剂的制备方法为：
[0026]首先向硫酸钡粉末中添加纯水搅拌得到硫酸钡浆液，向硫酸钡浆液中添加硝酸铁 和硫酸铁混合均匀，升温至l〇〇°C后采用紫外光照射1-1.5h，然后高温煅烧后自然晾干得到 无机盐复合催化剂。
[0027]优选的，所述第一步中醋酸甲酯与乙酰甘氨酸乙酯的投料比为30mL:5g;乙酰甘氨 酸乙酯与乙醇钠的投料比为1:5;乙酰甘氨酸乙酯与甲酸乙酯的投料比为lg:30mL;乙酰甘 氨酸乙酯:硫氰酸钾投料质量比为1:0.7;乙酰甘氨酸乙酯与硫酸铜溶液的投料比为l.Og: 30mL〇
[0028] 优选的，所述第二步中甲苯与2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯的投料比为20mL:3g，反应 温度为70°C。
[0029] 优选的，所述第三步中1H-咪唑-4-甲酸乙酯与氢氧化钾溶液的投料质量比为1: 2.2,反应温度为30 °C。
[0030] 硫酸钡的矿产叫做重晶石，为白色无定型粉末，性质稳定，难溶于水、酸、碱或有机 溶剂，本发明采用硫酸钡作为复合催化剂的载体，将硝酸铁及硫酸铁包被起来，利用其具有 粒径分布范围狭窄、分散性好、化学惰性强，稳定性好，耐酸碱，硬度适中，高相对密度，高白 度，能吸收有害射线等优点，赋予复合催化剂良好的化学及物理稳定性，利于后期复合催化 剂的回收重复利用，降低工艺成本。
[0031] 硝酸铁常被用作催化剂、媒染剂、金属表面处理剂、氧化剂、分析试剂，放射性物质 吸附剂等，也被用于媒染剂、医药、分析试剂、催化剂等，制备1H-咪唑-4-甲酸过程中，氧化 脱巯基的工艺中在缓冲溶剂存在下的三氯化铁水溶液氧化会使反应后废液中含有大量的 Fe2+和Fe3+，对环境也会造成很大的影响，采用其他的氧化剂如次氯酸钠、高锰酸钾等也存 在氧化能力较强而导致副产物增多，后处理繁杂，对于环境污染大。本发明采用硝酸铁与硫 酸铁包被于硫酸钡固体中，通过铁离子缓释作用催化氧化脱巯基反应的进行，催化效果选 择性高，显著提高收率，降低副产物的生成。
[0032]硫酸铁为正交晶系，常被用作媒染