光照射1.5h，然后高温煅烧后自然晾干得到无 机盐复合催化剂；
[0078] 第三步：1H-咪唑-4-甲酸的制备：
[0079] 将1H-咪唑-4-甲酸乙酯加入质量分数1 %的氢氧化钾溶液中，1H-咪唑-4-甲酸乙 酯与氢氧化钾溶液的投料质量比为1:2，反应温度为30°C，反应完毕后，加入硫酸溶液，调节 pH至1，过滤得到1H-咪唑-4-甲酸粗品，将粗品经重结晶溶剂重结晶，得到1H-咪唑-4-甲酸。 [0080] 实施例五
[0081 ] 第一步:2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯的制备：
[0082]将乙酰甘氨酸乙酯溶解于溶剂醋酸甲酯中，加入乙醇钠和甲酸乙酯，其中醋酸甲 酯与乙酰甘氨酸乙酯的投料比为30mL:5g;乙酰甘氨酸乙酯与乙醇钠的投料比为1:5;乙酰 甘氨酸乙酯与甲酸乙酯的投料比为lg:30mL;
[0083]反应完成后，向所得烯醇钠盐中加入硫氰酸钾溶解，加入硫酸铜溶液，其中乙酰甘 氨酸乙酯:硫氰酸钾投料质量比为1:0.7;乙酰甘氨酸乙酯与硫酸铜溶液的投料比为l.Og: 30mL;反应后，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色粉末，即为2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯；
[0084] 第二步:咪唑-4-甲酸乙酯的制备：
[0085] 将第一步制备得到的2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯溶于甲苯溶剂中，加入混合重量5 % 的无机盐复合催化剂，其中甲苯与2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯的投料比为20mL:3g，反应温度 为70°C，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加碱调pH至8,得1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0086]所述无机盐复合催化剂是由硫酸钡、硝酸铁、硫酸铁三种无机盐按照重量比20:1: 4复合制得，其制备方法为：
[0087]首先向硫酸钡粉末中添加纯水搅拌得到硫酸钡浆液，向硫酸钡浆液中添加硝酸铁 和硫酸铁混合均匀，升温至l〇〇°C后采用紫外光照射lh，然后高温煅烧后自然晾干得到无机 盐复合催化剂；
[0088] 第三步：1H-咪唑-4-甲酸的制备：
[0089] 将1H-咪唑-4-甲酸乙酯加入质量分数2%的氢氧化钾溶液中，1H-咪唑-4-甲酸乙 酯与氢氧化钾溶液的投料质量比为1:2.2，反应温度为30°C，反应完毕后，加入硫酸溶液，调 节pH至1，过滤得到1H-咪唑-4-甲酸粗品，将粗品经重结晶溶剂重结晶，得到1H-咪唑-4-甲 酸。
[0090]实施例六
[0091] 第一步:2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯的制备：
[0092]将乙酰甘氨酸乙酯溶解于溶剂醋酸甲酯中，加入乙醇钠和甲酸乙酯，其中醋酸甲 酯与乙酰甘氨酸乙酯的投料比为30mL:5g;乙酰甘氨酸乙酯与乙醇钠投料比为1:6;乙酰甘 氨酸乙酯与甲酸乙酯的投料比为lg:30mL;
[0093]反应完成后，向所得烯醇钠盐中加入硫氰酸钾溶解，加入硫酸铜溶液，其中乙酰甘 氨酸乙酯：硫氰酸钾投料质量比为1:0.6;乙酰甘氨酸乙酯:硫酸铜溶液=1.0g:35mL;反应 后，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色粉末，即为2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯；
[0094] 第二步:咪唑-4-甲酸乙酯的制备：
[0095] 将第一步制备得到的2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯溶于甲苯溶剂中，加入混合重量5 % 的无机盐复合催化剂，其中甲苯与2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯的投料比为20mL:3g，反应温度 为65°C，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加碱调pH至8,得1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
[0096]所述无机盐复合催化剂是由硫酸钡、硝酸铁、硫酸铁三种无机盐按照重量比10:1: 2复合制得，其制备方法为：
[0097]首先向硫酸钡粉末中添加纯水搅拌得到硫酸钡浆液，向硫酸钡浆液中添加硝酸铁 和硫酸铁混合均匀，升温至l〇〇°C后采用紫外光照射1.5h，然后高温煅烧后自然晾干得到无 机盐复合催化剂；
[0098] 第三步：1H-咪唑-4-甲酸的制备：
[0099] 将1H-咪唑-4-甲酸乙酯加入质量分数1.5 %的氢氧化钾溶液中，1H-咪唑-4-甲酸 乙酯与氢氧化钾溶液的投料质量比为1:2，反应温度为30°C，反应完毕后，加入硫酸溶液，调 节pH至2,过滤得到1H-咪唑-4-甲酸粗品，将粗品经重结晶溶剂重结晶，得到1H-咪唑-4-甲 酸。
[0100]经上述实施例制备得到的1H-咪唑-4-甲酸为白色晶体结构，其熔点为248-250 °C， 其收率见表一所不。
[0101] 表一:实施例1H-咪唑-4-甲酸收率（％)
[0102]
L〇1〇3」以上内容仅为本发明的较佳实施方式，对于本领域的晋通技术人员，依据本发明 的思想，在【具体实施方式】及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发 明的限制。
【主权项】
1. 一种无机盐复合催化剂催化合成1H-咪唑-4-甲酸的方法，以乙酰甘氨酸乙酯为原 料，经烯醇化、环合、催化氧化脱硫、水解制得目标化合物，其特征在于，包括以下步骤： 第一步:2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯的制备： 将乙酰甘氨酸乙酯溶解于溶剂醋酸甲酯中，加入乙醇钠和甲酸乙酯，其中醋酸甲酯与 乙酰甘氨酸乙酯的投料比为30mL:5-6g;乙酰甘氨酸乙酯与乙醇钠的投料比为1:5-8;乙酰 甘氨酸乙酯与甲酸乙酯的投料比为lg:30-35mL; 反应完成后，向所得烯醇钠盐中加入硫氰酸钾溶解，加入硫酸铜溶液，其中乙酰甘氨酸 乙酯与硫氰酸钾投料质量比为1:0.5-1;乙酰甘氨酸乙酯与硫酸铜溶液的投料比为l.Og: 30-35mL;反应后，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色粉末，即为2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯； 第二步:咪唑-4-甲酸乙酯的制备： 将第一步制备得到的2_巯基-4-咪唑甲酸乙酯溶于甲苯溶剂中，加入混合重量5%的无 机盐复合催化剂，其中甲苯与2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯的投料比为20mL: 2.5-3g，反应温度 为60-75Γ，反应完毕后，旋蒸除去溶剂，加碱调pH至8,得1H-咪唑-4-甲酸乙酯； 所述无机盐复合催化剂是由硫酸钡、硝酸铁、硫酸铁三种无机盐复合制得； 第三步：1H-咪唑-4-甲酸的制备： 将…-咪唑-4-甲酸乙酯加入质量分数1-2%的氢氧化钾溶液中，1H-咪唑-4-甲酸乙酯 与氢氧化钾溶液的投料质量比为1: 2-2.5，反应温度为25-30°C，反应完毕后，加入硫酸溶 液，调节pH至1-2,过滤得到1H-咪唑-4-甲酸粗品，将粗品经重结晶溶剂重结晶，得到1H-咪 P坐-4-甲酸。2. 根据权利要求1所述的一种无机盐复合催化剂催化合成1H-咪唑-4-甲酸的方法，其 特征在于:所述无机盐复合催化剂是由硫酸钡、硝酸铁、硫酸铁三种无机盐按照重量比20: 1_2:3_5复合制得。3. 根据权利要求1所述的一种无机盐复合催化剂催化合成1H-咪唑-4-甲酸的方法，其 特征在于:所述无机盐复合催化剂的制备方法为:首先向硫酸钡粉末中添加纯水搅拌得到 硫酸钡浆液，向硫酸钡浆液中添加硝酸铁和硫酸铁混合均匀，升温至100 °C后采用紫外光照 射1-1.5h，然后高温煅烧后自然晾干得到无机盐复合催化剂。4. 根据权利要求1所述的一种无机盐复合催化剂催化合成1H-咪唑-4-甲酸的方法，其 特征在于:所述第一步中醋酸甲酯与乙酰甘氨酸乙酯的投料比为30mL:5g;乙酰甘氨酸乙酯 与乙醇钠的投料比为1:5;乙酰甘氨酸乙酯与甲酸乙酯的投料比为lg:30mL;乙酰甘氨酸乙 酯:硫氰酸钾投料质量比为1:0.7;乙酰甘氨酸乙酯与硫酸铜溶液的投料比为1.0g:30mL。5. 根据权利要求1所述的一种无机盐复合催化剂催化合成1H-咪唑-4-甲酸的方法，其 特征在于:所述第二步中甲苯与2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯的投料比为20mL:3g，反应温度为 70。。。6. 根据权利要求1所述的一种无机盐复合催化剂催化合成1H-咪唑-4-甲酸的方法，其 特征在于:所述第三步中1H-咪唑-4-甲酸乙酯与氢氧化钾溶液的投料质量比为1:2.2,反应 温度为30°C。
【专利摘要】本发明公开了一种无机盐复合催化剂催化合成1H-咪唑-4-甲酸的方法，以乙酰甘氨酸乙酯为原料，经烯醇化、环合、催化氧化脱硫、水解制得目标化合物，包括三个步骤：2-巯基-4-咪唑甲酸乙酯的制备、咪唑-4-甲酸乙酯的制备、1H-咪唑-4-甲酸的制备；其中无机盐复合催化剂由硫酸钡-硝酸铁-硫酸铁复合制得。本发明开发方法为一种经济环保和易于操作的合成工艺，提供了一种无机盐复合催化剂，该催化剂采用无机盐固体形式添加，催化剂原料成本低，制备方法绿色简单，催化剂催化效果选择性高，显著提高收率，无副产物的生成，催化剂可重复利用，具有极高的市场推广价值。
【IPC分类】B01J27/25, C07D233/90
【公开号】CN105693619
【申请号】CN201610115380
【发明人】胡海威, 丁靓, 闫永平, 郑辉, 严辉
【申请人】苏州艾缇克药物化学有限公司
【公开日】2016年6月22日
【申请日】2016年3月1日