kg原乙酸三甲酯，保持温度20-30 °C反应3个小时，反应结束后，加入10kg水，20-30 °C水解2小时后，加入350kg95 %乙醇，结晶 析出，升温至回流溶解，静置结晶12h，过滤得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘干，称重 即得单乙酰更昔洛韦精品。
[0115] (11)将130kgDMF抽入到300L反应釜中，加入26kg的单乙酰更昔洛韦粗品，搅拌升 温溶解，体系澄清透明，加入5kg单乙酰侧链(原乙酸三甲酯），加入0.5kg对甲苯磺酸，保持 20-30°C反应3个小时，反应结束后，加入20kg水，于20-30 °C水解2小时后，加入150kg95 %的 乙醇，结晶析出，升温至回流溶解。静置结晶5-12h，过滤得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩 干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
[0116] (12)取上述所得单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用140KgDMF溶解，加入70K g DCC和 3.7Kg DMAP，加入60.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌过夜，加入200Kg 4N HC1水溶液，搅 拌，抽滤，用20mL水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然 后加入500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，并水洗 滤饼，晾干即得到含量98.0%以上的白色固体CBZ-缬更昔洛韦(单酯），其更昔洛韦在1%以 下。
[0117] 实施例3
[0118] -种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
[0119] (1)将30kg更昔洛韦缩合物7位异构体、30kg更昔洛韦7位异构体、2.3kg对甲苯磺 酸、330kg溶剂一 DMF、60kgl，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、45kg二乙酰鸟嘌呤投 入1000L反应釜中，加入140kg醋酐，于80~140°C条件下保温3~5h并搅拌，然后蒸馏醋酐， 继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合 物反应；
[0120] (2)待所述步骤（1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一 DMF，直至基本无 蒸出为止，得残留物；
[0121] (3)向所述步骤(2)所得残留物中加入500L乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却 至0~5°C，保温析晶时间为1-24小时；
[0122] (4)将所述步骤(3)所得产物经离心，甩干，得更昔洛韦缩合物粗品二；
[0123] (5)向更昔洛韦缩合物粗品二中加入质量为更昔洛韦缩合物粗品的10倍量的甲 醇，升温到l〇〇°C搅拌2h，然后冷却到60°C压滤，得滤饼三-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤 液三-滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品三；
[0124] (6)向所述更昔洛韦缩合物粗品三中加入40%甲胺水溶液，升温至至80°C，水解 2h；
[0125] (7)将所述步骤(6)水解后的产物蒸除溶剂二，带走多余甲胺直到蒸馏到中性，然 后加入活性炭溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
[0126] (8)将所述更昔洛韦粗品与DMS0、DMF、甲醇和乙醇的混合溶剂一起投入到高压反 应釜中，升温到l〇〇°C搅拌2h，然后冷却到60°C压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液 一-9位更昔洛韦，所述DMSO、DMF、甲醇和乙醇的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的15倍量；
[0127] (9)取800kg的滤液一，并向其中加入100kg原乙酸三甲酯，3.8kg对甲苯磺酸，室温 搅拌反应24小时后加40kg水，水解12个小时，蒸馏水和低沸，加入5kg原乙酸三甲酯，保持 20-30°C反应3个小时，反应结束后，加入10kg水，20-30°C水解2小时后，加入350kg95 %乙 醇，结晶析出，升温至回流溶解。静置结晶9h，过滤得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘 干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
[0128] (10)单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用140KgDMF溶解，加入70K g DCC和3.7Kg DMAP，加入60.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌过夜，加入200Kg 4N HC1水溶液，搅拌，抽 滤，用20mL水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入 500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾 干，得到白色固体CBZ-缬更昔洛韦（单酯)含量98.0%以上，更昔洛韦1%以下。
[0129] 基于上述，本实施例创新点还在于是不用再拿出单乙酰更昔洛韦粗品进行单独炼 制，而是直接把水蒸馏掉，以及生成的甲醇副产物蒸馏掉，然后再投入少量的原乙酸三甲酯 把残留的更昔洛韦反应完全，即可直接转化成单乙酰更昔洛韦精品，操作及工艺简单，收率 尚。
[0130] 实施例4
[0131 ] -种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
[0132] (1)将40kg更昔洛韦缩合物7位异构体、2.8kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、 77kgl，3_二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基）丙烷、60kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加 入80kg醋酐，于80~140°C条件下保温3~5h并搅拌，然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件 下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
[0133] (2)待所述步骤（1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一 DMF，直至基本无 蒸出为止，得残留物；
[0134] (3)向所述步骤(2)所得残留物中加入与溶剂一等量的甲醇，升温到100°C搅拌2h， 然后冷却到60°C压滤，得滤饼二-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液二继续蒸除甲醇后冷却 结晶得更昔洛韦缩合物粗品一；
[0135] (4)向所述更昔洛韦缩合物粗品一中加入溶剂二-5%-10%氢氧化钠水溶液，升温 至至80°C，水解2h;
[0136] (5)将所述步骤(4)水解后的产物蒸除溶剂二，然后冷却至20°C，调节PH到中性，接 着加水溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
[0137] (6)将所述更昔洛韦粗品与DMS0和乙醇的混合溶剂一起投入到高压反应釜中，升 温到100 °C搅拌2h，然后冷却到60°C压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔 洛韦，所述DMS0和乙醇的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的12倍量；
[0138] (7)取800kg的滤液一，并向其中加入100kg原乙酸三甲酯，3.8kg对甲苯磺酸，室温 搅拌反应24小时后加40kg水，水解12个小时，蒸馏水和低沸，加入5kg原乙酸三甲酯，保持 20-30°C反应3个小时，反应结束后，加入10kg水，20-30°C水解2小时后，加入350kg95 %乙 醇，结晶析出，升温至回流溶解。静置结晶9h，过滤得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘 干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
[0139] (8)单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用140KgDMF溶解，加入70K g DCC和3.7Kg DMAP， 加入60.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌8h，加入200Kg 4N HC1水溶液，搅拌，抽滤，用 20mL水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入500Kg 水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到 白色固体CBZ-缬更昔洛韦（单酯)含量98.0 %以上，更昔洛韦1 %以下。
[0140] 本实施例中，所述步骤(5)中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或 多种。
[0141] 以下是步骤(3)加入甲醇分离后所得的更昔洛韦缩合物在252nm波长下的检测色 谱图的分析结果表：
[0142] 分析结果表
[Λ? AOl
[0144] 参阅图3和上表可看出，更昔洛韦缩合物含量在经甲醇提纯后其含量已由60%-70%提升到85%-90%，经甲醇将更昔洛韦缩合物中一半左右的更昔洛韦7位异构体缩合物 除去后，可以直接投入缩合转化反应中，没有进行水解的更昔洛韦7位异构体缩合物节约了 醋酐用量，用甲醇进行初步提纯具有一定的经济效益。
[0145] 实施例5
[0146] -种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
[0147] (1)将40kg更昔洛韦7位异构体、3.8kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、77kgl，3_二 乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基）丙烷、60kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入120kg醋 酐，于80~140°C条件下保温3~5h并搅拌，然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18 小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
[0148] (2)待所述步骤（1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一 DMF，直至基本无 蒸出为止，得残留物；
[0149] (3)向所述步骤(2)所得残留物中加入5%_10%氢氧化钠水溶液，升温至至80°C， 水解2h;
[0150] (4)将所述步骤(3)水解后的产物冷却至20°C，调节PH到中性，接着溶清，加入活性 炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
[0151] (5)将所述更昔洛韦粗品与DMS0和DMF的混合溶剂一起投入到高压反应釜中，升温 到100°C搅拌2h，然后冷却到60°C压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛 韦，所述DMS0和DMF的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的10倍量；
[0152] (6)取1000kg的滤液一，并向其中滤液加入200kg原甲酸三甲酯，2.2kg对甲苯磺 酸，室温搅拌反应24小时后加100kg水，水解24个小时，蒸馏水和低沸，加入10kg原甲酸三甲 酯，保持50-60 °C反应3个小时，反应结束后，加入20kg水，保持50-60°C水解2小时后，加入 300kg甲醇，结晶析出，升温至回流。静置结晶10h，过滤得滤饼用少量甲醇淋洗，离心机甩 干，烘干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
[0153] (7)取上述单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用140KgDMF溶解，加入70K g DCC和3.7Kg DMAP，加入60.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌过夜，加入200Kg 4N HC1水溶液，搅拌，抽 滤，用20mL水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入 500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾 干，得到白色固体CBZ-缬更昔洛韦（单酯)含量98.0%以上，更昔洛韦1%以下。
[0154] 本实施例中，所述步骤(4)中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或 多种。
[0155] 实施例6
[0156] -种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
[0157] (1)将40kg更昔洛韦缩合物7位异构体、2.5kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、 77kgl，3_二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基）丙烷、60kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加 入l〇〇kg醋酐，于80~140°C条件下保温3~5h并搅拌，然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件 下保温18小时，期间蒸馏3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
[0158] (2)待所述步骤（1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一 DMF，直至基本无 蒸出为止，得残留物；
[0159] (3)向所述步骤(2)所得残留物中加入5%_10%氢氧化钠水溶液，升温至至80°C， 水解2h;
[0160] (4)将所述步骤(3)水解后的产物冷却至20°C，调节PH到中性，接着溶清，加入活性 炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
[0161] (5)将所述更昔洛韦粗品与DMS0、DMF和甲醇的混合溶剂一起投入到加氢高压反应 釜中，升温到100 °C搅拌2h，然后冷却到60°C压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO、DMF和甲醇的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的50倍量；
[0162] (6)取1000kg的滤液一，并向其中加入200kg原甲酸三甲酯，2.2kg对甲苯磺酸，室 温搅拌反应24小时后加100kg水，水解24个小时，蒸馏水和低沸，加入10kg原甲酸三甲酯，保 持50-60 °C反应3个小时，反应结束后，加入20kg水，保持50-60 °C水解2小时后，加入300kg甲 醇，结晶析出，升温至回流。静置结晶l〇h，过滤得滤饼用少量甲醇淋洗，离心机甩干，烘干， 称重得单乙酰更昔洛韦精品。
[0163] (7)取上述单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用140Kg