DMF溶解，加入70K g DCC和3.7Kg DMAP，加入60.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌过夜，加入200Kg 4N HC1水溶液，搅拌，抽 滤，用20mL水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入 500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾 干，得到白色固体CBZ-缬更昔洛韦（单酯)含量98.0%以上，更昔洛韦1%以下。
[0164] 本实施例中，所述步骤(4)中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或 多种。
[0165] 实施例7
[0166] -种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
[0167] (1)将60kg更昔洛韦7位异构体、3.8kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一 DMF、55kgl，3-二 乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基）丙烷、40kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入120kg醋 酐，于80~140°C条件下保温3~5h并搅拌，然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18 小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
[0168] (2)待所述步骤（1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一 DMF，直至基本无 蒸出为止，得残留物；
[0169] (3)向所述步骤(2)所得残留物中加入5%-10%氢氧化钠水溶液，升温至至80°C， 水解2h;
[0170] (4)将所述步骤(3)水解后的产物冷却至20°C，调节PH到中性，接着溶清，加入活性 炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
[0171] (5)将所述更昔洛韦粗品与DMS0-起投入到反应釜中，升温到100°C搅拌2h，然后 冷却到60°C压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMS0用量为 更昔洛韦粗品的10倍量；
[0?72 ] (6)取600kg的滤液一，并向其中加入150kg原乙酸三甲酯，2.0kg对甲苯磺酸，室温 搅拌反应2小时后加60kg水，水解4个小时，蒸馏水和低沸，加入7kg原乙酸三甲酯，保持SOSO °C 反应12个小时 ，反应结束后 ，加入 50kg水 ，于40-60 °C 水解12小时后 ，加入 200kg乙酸乙 酯，结晶析出，升温至回流。静置结晶7h，过滤得滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，离心机甩干，烘 干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
[0173] (7)取上述单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用140KgDMF溶解，加入80K g DCC和2.0Kg DMAP，加入80.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌过夜，加入300Kg 4N HC1水溶液，搅拌，抽 滤，用40Kg水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入 500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾 干，得到白色固体CBZ-缬更昔洛韦（单酯)含量98.0%以上，更昔洛韦1%以下。
[0174] 本实施例中，所述步骤(4)中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或 多种。
[0175] 实施例8
[0176] -种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
[0177] (1)将30kg更昔洛韦7位异构体、30公斤更昔洛韦缩合物7位异构体、5.8kg对甲苯 磺酸、400kg溶剂一 DMF、55kgl，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、40kg二乙酰鸟嘌呤 投入1000L反应釜中，加入120kg醋酐，于80~140°C条件下保温3~5h并搅拌，然后蒸馏醋 酐，继续于120-130度条件下保温6小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩 合物反应；
[0178] (2)待所述步骤（1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一 DMF，直至基本无 蒸出为止，得残留物；
[0179] (3)向所述步骤(2)所得残留物中加入5%_10%氢氧化钠水溶液，升温至至80°C， 水解2h;
[0180] (4)将所述步骤(3)水解后的产物冷却至20°C，调节PH到中性，接着溶清，加入活性 炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
[0181] (5)将所述更昔洛韦粗品与甲醇一起投入到加氢压力反应釜中，升温到100°C搅拌 2h，然后冷却到60°C压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述甲醇 用量为更昔洛韦粗品的50倍量；
[0182] (6)取500kg的滤液一，并向其中加入150kg原乙酸三甲酯，2.0kg对甲苯磺酸，室温 搅拌反应2小时后加40kg水，水解4个小时，蒸馏水和低沸，加入7kg原乙酸三甲酯，保持SOSO °C 反应12个小时 ，反应结束后 ，加入 50kg水 ，于40-60 °C 水解12小时后 ，加入 200kg乙酸乙 酯，结晶析出，升温至回流。静置结晶5h，过滤得滤饼用少量乙酸乙酯淋洗，离心机甩干，烘 干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
[0183] (7)取上述单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用140KgDMF溶解，加入80K g DCC和2.0Kg DMAP，加入80.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌过夜，加入300Kg 4N HC1水溶液，搅拌，抽 滤，用40Kg水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入 500Kg水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾 干，得到白色固体CBZ-缬更昔洛韦（单酯)含量98.0%以上，更昔洛韦1%以下。
[0184] 本实施例中，所述步骤(4)中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或 多种。
[0185] 实施例9
[0186] -种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
[0187] (1)将40kg更昔洛韦7位异构体、40公斤更昔洛韦缩合物7位异构体、4kg对甲苯磺 酸、400kg溶剂一DMF、25kgl，3_二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基）丙烷、投入1000L反应釜中， 加入200kg醋酐，于80~140°C条件下保温3~5h并搅拌，然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条 件下保温12小时，期间蒸馏1-2次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
[0188] (2)待所述步骤（1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一 DMF，直至基本无 蒸出为止，得残留物；
[0189] (3)向所述步骤(2)所得残留物中加入5%_10%氢氧化钠水溶液，升温至至80°C， 水解2h;
[0190] (4)将所述步骤(3)水解后的产物冷却至20°C，调节PH到中性，接着溶清，加入活性 炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
[0191] (5)将所述更昔洛韦粗品与甲醇与DMF的混合溶剂一起投入到加氢压力反应釜中， 升温到100 °C搅拌2h，然后冷却到60°C压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更 昔洛韦，所述甲醇与DMF的混合溶剂用量为更昔洛韦粗品的20倍量；
[0192] (6)取700kg的滤液一，并向其中加入130kg原乙酸三甲酯，0.8kg对甲苯磺酸，室温 搅拌反应16小时后加70kg水，水解10个小时，蒸馏水和低沸，加入3kg原乙酸三甲酯，保持 20-30°C反应4个小时，反应结束后，加入5kg水，于20-30°C水解2小时后，加入230kg95 %乙 醇，结晶析出，升温至回流溶解。静置结晶8h，过滤得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘 干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
[0193] (7)单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用190KgDMF溶解，加入70K g DCC和3.7Kg DMAP， 加入60.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌过夜，加入300Kg 4N HC1水溶液，搅拌，抽滤，用 20Kg水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入500Kg 水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到 白色固体CBZ-缬更昔洛韦（单酯)含量98.0 %以上，更昔洛韦1 %以下。
[0194] 本实施例中，所述步骤(4)中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或 多种。
[0195] 实施例10
[0196] -种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
[0197] (1)将60kg更昔洛韦7位异构体、4 · 2kg对甲苯磺酸、300kg溶剂一DMF、55kgl，3-二 乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基）丙烷、40kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入120kg醋 酐，于80~140°C条件下保温3~5h并搅拌，然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温6小 时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
[0198] (2)待所述步骤（1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一 DMF，直至基本无 蒸出为止，得残留物；
[0199] (3)向所述步骤(2)所得残留物中加入5%_10%氢氧化钠水溶液，升温至至80°C， 水解2h;
[0200] (4)将所述步骤(3)水解后的产物冷却至20°C，调节PH到中性，接着溶清，加入活性 炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
[0201] (5)将所述更昔洛韦粗品与DMS0与甲醇的混合溶液一起投入到加氢压力反应釜 中，升温到l〇〇°C搅拌2h，然后冷却到60°C压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9 位更昔洛韦，所述DMS0与甲醇的混合溶剂用量为更昔洛韦粗品的20倍量；
[0202] (6)取900kg的滤液一，并向其中加入130kg原乙酸三甲酯，0.8kg对甲苯磺酸，室温 搅拌反应16小时后加90kg水，水解10个小时，蒸馏水和低沸，加入3kg原乙酸三甲酯，保持 20-30°C反应4个小时，反应结束后，加入5kg水，于20-30°C水解2小时后，加入230kg95 %乙 醇，结晶析出，升温至回流溶解。静置结晶l〇h，过滤得滤饼用少量乙醇淋洗，离心机甩干，烘 干，称重得单乙酰更昔洛韦精品。
[0203] (7)单乙酰更昔洛韦精品50.0Kg，用190KgDMF溶解，加入70K g DCC和3.7Kg DMAP， 加入60.0Kg CBZ-L-缬氨酸，在室温下搅拌过夜，加入300Kg 4N HC1水溶液，搅拌，抽滤，用 20Kg水洗涤滤饼。得到的滤液用4N NaOH水溶液慢慢调反应液pH为7-8左右，然后加入500Kg 水后，有大量的白色固体析出，在冰水冷却下继续搅拌30min后，抽滤，水洗滤饼，晾干，得到 白色固体CBZ-缬更昔洛韦（单酯)含量98.0 %以上，更昔洛韦1 %以下。
[0204] 本实施例中，所述步骤(4)中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或 多种。
[0205] 实施例11
[0206] -种CBZ-缬更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
[0207] (1)将100kg更昔洛韦缩合物7位异构体、4.0kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一 DMF、 15kgl，3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷投入1000L反应釜中，加入150kg醋酐，于80~ 140°C条件下保温3~5h并搅拌，然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间 蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
[0208] (2)待所述步骤（1)中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一 DMF，直至基本无 蒸出为止，得残留物；
[0209] (3)向所述步骤(2)所得残留物中加入400L乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却 至0~5°C，保温析晶时间为1-24小时；
[0210] (4)将所述步骤(3)所得产物经离心，甩干，得更昔洛韦缩合物粗品二；
[0211] (5)向更昔洛韦缩合物粗品二中加入质量为更昔洛韦缩合物粗品的10倍量的甲 醇，升温到l〇〇°C搅拌2h，然后冷却到60°C压滤，得滤饼三-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤 液三-滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品三；
[0212] (6)向所述更昔洛韦缩合物粗品三中加入40%甲胺水溶液，升温至至80°C，水解 2h；
[0213] (7)将所述步骤(6)水解后的产物蒸除溶剂二带走多余甲胺直到蒸馏到中性，然后 加入活性炭溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
[0214] (8)将所述更昔洛韦粗品与DMSO、DMF的混合溶剂一起投入到反应釜中，升温到100 °C搅拌2h，然后冷却到60°C压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所 述DMSO、DMF和甲醇的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的3倍量；