一种苯基丁氮酮药物中间体偶氮苯的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种苯基丁氮酮药物中间体偶氮苯的合成方法，通过将苯胺放入喹啉、硝酸钾、亚硫酸氢钾混合溶液中与氯化铪反应,过滤、洗涤、减压蒸馏后在环丁砜溶液中反应，然后降温、抽滤、洗涤、重结晶得到偶氮苯。整个反应时间可以控制在12小时以内，反应收率可以达到90％以上，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
【专利说明】
一种苯基丁氮酮药物中间体偶氮苯的合成方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一种苯基 丁氮酮药物中间体偶氮苯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 苯基丁氮酮药物主要用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎及痛风。常需连续给药 或与其他药交互配合使用。用于急性淋巴管炎。作用类似氨基比林。但解热镇痛作用较弱， 而抗炎作用较强，对炎性疼痛效果较好。有促进尿酸排泄作用。口服吸收完全，Vdl20ml/kg， 增加剂量时Vd增大，但血浓度不增加，故重复使用时其稳态血浓度不呈线性增加。T1/2为56 ~86小时。本品肝内代谢，代谢产物仍有活性。此药对血浆蛋白具有竞争性结合作用，致使 某些药物游离而造成过量。如它与香豆素抗凝药、一些磺胺药、口服降糖药或苯妥英钠等合 用时，就会出现这些药物的过量反应。它在肾小管排泄时，干扰青霉素、口服降糖药、阿司匹 林由肾小管排泌。当它与阿司匹林同时应用，使排尿酸利尿作用明显减弱。本品能抑制香豆 素类抗凝药和磺酰脲类降糖药的代谢，并可将其从血浆蛋白结合部位置换出来，从而明显 增强其作用及毒性，可引起血糖过低或出血症状。与增加肝微粒体酶活性的药物合用可减 少本药的消除半衰期。应避免与其他具有骨髓抑制作用的药物合用。本品与利尿剂氨苯蝶 啶合用可引起肾功能损害。胃肠道易吸收，血浓度峰值约2小时。Vd为120ml/kg，剂量增加血 药浓度不增加。98%与血浆蛋白结合。主要在肝脏经氧化缓慢代谢，代谢物之一羟基保泰松 仍有抗炎活性。本品代谢均较慢，平均消除半衰期约70小时。偶氮苯作为苯基丁氮酮药物中 间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。 [0003]邱明艳(邱明艳，胡宗岩，张长松.4,4'_二羟基偶氮苯合成的新方法[J].染料与染 色，2006，06:46-47.)以对硝基苯酚为原料，在甲酸、三乙胺盐和铅的作用下，通入氮气，反 应2小时，然后过滤，用甲醇洗涤、浓缩、再用乙醚、盐水和水洗涤，并用污水硫酸镁干燥过 夜，最后经过滤、减压蒸馏、挥发、重结晶、真空干燥，得到4,4'_二羟基偶氮苯，收率为82%。 这种合成方法过于复杂，反应时间过长，超过18小时，因此，为缩短反应时间，提高收率，有 必要提出一种新的合成方法。
【发明内容】
[0004] 基于【背景技术】存在的技术问题，本发明提出了一种苯基丁氮酮药物中间体偶氮苯 的合成方法。
[0005] -种苯基丁氮酮药物中间体偶氮苯的合成方法，按照以下步骤进行：
[0006] A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入苯胺(分子式2)2.3mol，喹啉 溶液1.6-1.8L，硝酸钾溶液500-600ml，亚硫酸氢钾溶液5.1-5.5mol，控制搅拌速度为190-230印111，加入氯化铪粉末3.2111 〇1，升高溶液温度至65-75°(：，回流反应3-511;
[0007] B、过滤，滤饼用二甘醇溶液洗涤3-5次，合并洗涤液和滤液，减压蒸馏，降低溶液温 度至10-16°C，析出固体，将固体加入到300ml环丁砜溶液中，升高溶液温度至60-66°C，控制 搅拌速度I IO-HOrpm，维持3-5h;
[0008] C、降低溶液温度至20-26 °C，析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，在对甲酚溶液中重结 晶，得晶体偶氮苯(分子式1)。
[0009] 优选的，所述的喹啉溶液质量分数为30-39%。
[0010]优选的，所述的硝酸钾溶液质量分数为20-32%。
[0011]优选的，所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为41-50%。
[0012]优选的，所述的二甘醇溶液质量分数为45-55%。
[0013]优选的，所述的减压蒸馏所处压力为3.5-3.8kPa。
[0014] 优选的，所述的环丁砜溶液质量分数为52-68%。
[0015] 优选的，所述的盐溶液为溴化钾、硫酸钠中的任意一种。
[0016] 优选的，所述的对甲酚溶液质量分数为80-92%。
[0017] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0018]
[0019]相比于【背景技术】公开的合成方法，本发明提供的苯基丁氮酮药物中间体偶氮苯的 合成方法，反应时间大大缩短，反应收率也有提高，同时本发明提供了一种新的合成路线， 为进一步提升反应收率打下了良好的基础。
【附图说明】
[0020] 图1是喹啉溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为喹啉 溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0021] 图2是硝酸钾溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为硝 酸钾溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0022] 图3是二甘醇溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为甘 醇溶液的质量分数;纵坐标为反应收率；
[0023] 图4是环丁砜溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为环 丁砜溶液的质量分数;纵坐标为反应收率。
【具体实施方式】 [0024] 实施例1:
[0025] -种苯基丁氮酮药物中间X体偶氮苯的合成方法，按照以下步骤进行：
[0026] A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入苯胺2.3mol，质量分数为35% 的喹啉溶液1.6L，质量分数为25 %硝酸钾溶液500ml，质量分数为45 %亚硫酸氢钾溶液 5.5mol，控制搅拌速度190rpm，加入氯化铪粉末3.2mol，升高溶液温度至65°C，回流反应3h;
[0027] B、过滤，滤饼用质量分数为50 %二甘醇溶液洗涤3次，合并洗涤液和滤液，3.7kPa 减压蒸馏，降低溶液温度至10°c，析出固体，将固体加入到300ml质量分数为57%环丁砜溶 液中，升高溶液温度至60°C，控制搅拌速度llOrpm，维持4h;
[0028] C、降低溶液温度至20°C，析出固体，抽滤，溴化钾溶液洗涤，在质量分数为85%对 甲酚溶液中重结晶，得晶体偶氮苯385.81g，收率92%。
[0029] 实施例2:
[0030] -种苯基丁氮酮药物中间体偶氮苯的合成方法，按照以下步骤进行：
[0031] A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入苯胺2.3mol，质量分数为35 % 喹啉溶液1.7L，质量分数为27 %硝酸钾溶液550ml，质量分数为46 %亚硫酸氢钾溶液 5.3mol，控制搅拌速度210rpm，加入氯化铪粉末3.2mol，升高溶液温度至68°C，回流反应3h;
[0032] B、过滤，滤饼用质量分数为48 %二甘醇溶液洗涤4次，合并洗涤液和滤液，3.6kPa 减压蒸馏，降低溶液温度至13°C，析出固体，将固体加入到300ml质量分数为59%环丁砜溶 液中，升高溶液温度至63°C，控制搅拌速度130rpm，维持4h;
[0033] C、降低溶液温度至23°C，析出固体，抽滤，硫酸钠溶液洗涤，在质量分数为85%对 甲酚溶液中重结晶，得晶体偶氮苯364.18g，收率87%。
[0034] 实施例3:
[0035] -种苯基丁氮酮药物中间体偶氮苯的合成方法，按照以下步骤进行：
[0036] A、在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入苯胺2.3mol，质量分数为39% 喹啉溶液1.8L，质量分数为32 %硝酸钾溶液600ml，质量分数为46 %亚硫酸氢钾溶液 5.5mol，控制搅拌速度230rpm，加入氯化铪粉末3.2mol，升高溶液温度至75°C，回流反应4h;
[0037] B、过滤，滤饼用质量分数为55 %二甘醇溶液洗涤5次，合并洗涤液和滤液，3.8kPa 减压蒸馏，降低溶液温度至16°C，析出固体，将固体加入到300ml质量分数为68%环丁砜溶 液中，升高溶液温度至66°C，控制搅拌速度140rpm，维持5h;
[0038] C、降低溶液温度至26°C，析出固体，抽滤，溴化钾溶液洗涤，在质量分数为92%对 甲酚溶液中重结晶，得晶体偶氮苯380.93g，收率91 %。
[0039] 在优选的条件下，实施例1-3的反应时间均不超过12小时，且收率均高于85%，故 本发明所提供的合成方法比【背景技术】中的合成方法，反应时间大大缩短，收率大大提高。
[0040] 下面将实施例4-9与实施例1进行对比，研究反应中各溶液的质量百分比对收率和 反应时间的影响。
[0041 ] 实施例4:
[0042] 将实施例1中的喹啉溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施 例1相同，得到反应收率如下：
[0043] 表一:喹啉溶液的质量分数对反应收率的影响
[0045] 由实施例4可知，喹啉溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收 率成正态分布(图1)，峰值出现在质量分数为30-39%。
[0046] 实施例5:
[0047] 将实施例1中的硝酸钾溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实 施例1相同，得到反应收率如下：
[0048]表二:硝酸钾溶液的质量分数对反应收率的影响
[0050]由实施例5可知，硝酸钾溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应 收率成正态分布(图2)，峰值出现在质量分数为20-32%。
[0051 ] 实施例6:
[0052]将实施例1中的亚硫酸氢钾溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比 与实施例1相同，得到反应收率如下：
[0053]表三:亚硫酸氢钾溶液的质量分数对反应收率的影响
[0055] 由实施例6可知，亚硫酸氢钾溶液的质量分数对反应收率的影响不大，但其对回流 反应时间的影响较大，回流反应时间的最小值出现在亚硫酸氢钾溶液的质量分数为41-50% 时。
[0056] 实施例7:
[0057] 将实施例1中的二甘醇溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实 施例1相同，得到反应收率如下：
[0058] 表四：二甘醇溶液的质量分数对反应收率的影响
[0060]由实施例7可知，二甘醇溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应 收率成正态分布(图3)，峰值出现在质量分数为45-55%。
[0061 ] 实施例8:
[0062] 将实施例1中的环丁砜溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实 施例8相同，得到反应收率如下：
[0063] 表五:环丁砜溶液的质量分数对反应收率的影响
[0065]由实施例8可知，环丁砜溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应 收率成正态分布(图4)，峰值出现在质量分数为52-68%。
[0066] 实施例9:
[0067] 将实施例1中的对甲酚溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实 施例1相同，得到反应收率如下：
[0068] 表六:对甲酚溶液的质量分数对反应收率的影响
[0070] 由实施例9可知，对甲酚溶液的质量分数对反应收率没有影响，但对重结晶的时间 影响较大，重结晶最小值出现在对甲酚溶液的质量分数为80-92 %时。
[0071] 下面将实施例10与实施例1进行对比，研究反应中减压蒸馏的压力对收率的影响。 [0072] 实施例10:
[0073]将实施例1中的减压蒸馏所处压力进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1 相同，得到反应收率如下：
[0074]表七:减压蒸馏所处压力对反应收率的影响
[0076] 由实施例10可知，减压蒸馏所处压力会影响反应收率，其与反应收率成反比，为降 低成本，将减压蒸馏的压力选择为3.5-3.8kPa。
[0077] 以上实施例所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局 限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术 方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种苯基丁氮酮药物中间体偶氮苯的合成方法，其特征在于，按照以下步骤进行： A、 在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中，加入苯胺2.3mol，喹啉溶液1.6-1.8L， 硝酸钾溶液500-600ml，亚硫酸氢钾溶液5.1-5.5mol，控制搅拌速度为190-230rpm，加入氯 化铪粉末3.2111 〇1，升高溶液温度至65-75°(：，回流反应3-511; B、 过滤，滤饼用二甘醇溶液洗涤3-5次，合并洗涤液和滤液，减压蒸馏，降低溶液温度至 10-16°C，析出固体，将固体加入到300ml环丁砜溶液中，升高溶液温度至60-66°C，控制搅拌 速度 110-140rpm，维持 3-5h; C、 降低溶液温度至20-26 °C，析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，在对甲酚溶液中重结晶，得 晶体偶氣苯。2. 如权利要求1所述的苯基丁氮酮药物中间体偶氮苯的合成方法，其特征在于，所述的 喹啉溶液质量分数为30-39%。3. 如权利要求1所述的苯基丁氮酮药物中间体偶氮苯的合成方法，其特征在于，所述的 硝酸钾溶液质量分数为20-32%。4. 如权利要求1所述的苯基丁氮酮药物中间体偶氮苯的合成方法，其特征在于，所述的 亚硫酸氢钾溶液质量分数为41-50%。5. 如权利要求1所述的苯基丁氮酮药物中间体偶氮苯的合成方法，其特征在于，所述的 二甘醇溶液质量分数为45-55%。6. 如权利要求1所述的苯基丁氮酮药物中间体偶氮苯的合成方法，其特征在于，所述的 减压蒸馏所处压力为3 · 5-3 · 8kPa。7. 如权利要求1所述的苯基丁氮酮药物中间体偶氮苯的合成方法，其特征在于，所述的 环丁砜溶液质量分数为52-68%。8. 如权利要求1所述的苯基丁氮酮药物中间体偶氮苯的合成方法，其特征在于，所述的 盐溶液为溴化钾、硫酸钠中的任意一种。9. 如权利要求1所述的苯基丁氮酮药物中间体偶氮苯的合成方法，其特征在于，所述的 对甲酚溶液质量分数为80-92%。
【文档编号】C07C245/08GK105859576SQ201610292896
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月5日
【发明人】彭响亮
【申请人】成都中恒华铁科技有限公司