专利名称：3－(2,4,6－三甲基苯基)丁酸的固体酸催化合成方法
技术领域：
本发明涉及一种关于芳基丁酸的合成方法，特别是涉及3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸对环境友好的催化合成方法。
背景技术：
目前已知许多芳香基脂肪酸具有药物的疗效，从芳基乙酸、丙酸到丁酸都有不少实用的例子。如苯乙酸盐可以作为一类非毒性分化诱导剂，能够诱导多种肿瘤细胞，包括前列腺癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、肺癌及白血病等的生长抑制和分化成熟[W.H.Miller，P.J.Manley，R.D.Cousins et.al，Bioorg.Medic.Chem.Lett.，2003，13，1483。陆军民，应用化工，2001，30，10]α-芳基丙酸类衍生物是一类非类固醇抗炎药，工业化生产的α-芳基丙酸药物已有十几种，能临床用作止痛剂、退热剂、抑制炎症发生的消炎药，也广泛用于治疗急性慢性骨关节炎、类风湿关节炎和类似的症状，如布洛芬、萘普生、双氯芬酸等。苯丁酸钠则是脱乙酰化酶竞争性抑制剂，是美围食品及药物管理局1996年批准在美国上市的新药，商品名BuphenyIl powder(Ucyclyd Pharma)，用作因氨基甲酰磺酸合成酶(CPS)、鸟氨酸氨甲酸转移酶(OTC)、精氨基琥珀酸合成酶(AS)等缺乏，而导致慢性腺循环紊乱的病人的辅助治疗[朱珠，中国药学杂志，1998，33(5)，314]。苯丁酸钠已广泛用于治疗鸟氨酸循环失调症，苯丁酸盐类衍生物在治疗镰刀形红细胞贫血病，囊肿性纤维化(一种遗传尾胰腺病)，AIDS及其它数种癌症等疾病是也良好的药理性能[S.R.Burzynski，L.Musial，US Patent 6372938，2002]。因此芳香脂肪酸的合成方法受到普遍的关注。
传统的羧酸化合物合成主要有烃类、伯醇、醛、烯、炔等的氧化，腈的水解、格氏试剂法等。在制备中，有的使用剧毒的氰化物，产物含氰污水、难以处理；有的副反应较多，反应条件有严格限制；有的工艺路线长通常为多步法合成等。[M Lemhadri，H Doucet，M Santelli.Tetrahedron，2004，60(50)，11533；M T Bachute，B Mane R，Indian J.Chem.B，1998，37(3)，281；J C Westfahl，T L Gresham，J.Aw.Chem.Soc.1954，76，1076]。
利用傅-克烷基化或酰基化反应，可以在苯环上接上烷基或酰基，生成多种结构、性能不同的产物，在目前化学工业和制药工业中扮演着重要的角色，已有合成产物用于临床治疗。傅-克反应中所用传统催化剂以路易斯酸型的金属卤化物(如ZnCl2、AlCl3等)为主，它们以分子形态参与化学反应，因此有较好的低温活性，但是，使用这类催化剂时也存在一系列的问题，如设备腐蚀严重、催化剂与反应物产物分离困难、化学工艺上难以实现连续生产、催化剂不易于重复使用、产生大量的废液等缺点，对环境不友好，不符合当代对环境的要求。
关于芳基丁酸的合成目前已知最有效的合成是以AlCl3为催化剂的反应体系，如4-苯基丁酸的合成(US6,372,938，2002；CN1511133，2004)。由于这些反应体系为均相，产物的分离涉及大量含酸废水的排放和催化剂不能回收使用问题，因此，对于这类反应体系最好用固体酸作为催化剂以便克服均相催化剂的缺点。毛建新等(J.Mao，Y.Kamiya，T.Okuhara，AppliedCatalysis AGeneral 2003，255(2)337-344；徐羽展，毛建新 等，催化学报，2005，26(3)，248-252)利用杂多酸和H-Nafion为固体酸催化剂用γ-丁内酯和均三甲苯反应合成了4-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸。利用不同类型的烷基化试剂，在固体酸催化剂作用下得到3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸，这一反应目前尚没有用固体酸催化合成的先例。
发明内容
本发明目的是利用不同类型的烷基化试剂，主要以2-丁烯酸(或3-烯酸)作为烷基化试剂和均三甲苯反应，在固体酸催化剂作用下得到3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸，它是4-(2，4，6三甲基苯基)丁酸的异构体。
本发明是运用F-C烷基化反应原理，以2-丁烯酸或3-烯酸，作为烷基化试剂和均三甲苯反应，在固体酸催化剂作用下合成了3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸，反应方程式如下所示 主要工艺步骤如下在耐压的不锈钢反应釜中加入一定量的丁烯酸、均三甲苯和固体酸催化剂，在150～250℃范围某一恒定温度条件下不断搅拌，反应1～48小时后冷却，取出反应物，过滤除去固体酸催化剂，然后用一定浓度的碱液将产物提取到水相，再经过酸化和重结晶得到目标产物3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸。其中反应物均三甲苯、丁烯酸和催化剂重量比例范围为10∶(3～0.03)∶(3～0.001)；较佳比例范围为10∶(0.3～0.01)∶(1～0.01)。
本发明所述的丁烯酸是2-丁烯酸和3-丁烯酸。
本发明所述的固体酸催化剂是H3PW12O40，H4SiW12O40及其负载于载体上的催化剂。
本发明所述的固体酸催化剂载体主要是活性炭、氧化铝、氧化硅、Beta分子筛、ZSM-5和MCM-41中的一种或几种。
本发明所述的固体酸催化剂H3PW12O40(或H4SiW12O40)的负载量为5％-70％。负载的方法为直接浸渍或溶胶凝胶法。
本发明所述的反应温度和时间范围分别为150～250℃和1～48小时。
本发明所述的碱是KOH，NaOH，K2CO3，Na2CO3中的一种，其水溶液重量百分比浓度范围为5-30％本发明所涉及的制备方法的主要优点是操作步骤简单，催化剂活性较高，反应后和反应溶液只需经过简单的过滤即可分离，并可以回收和重复使用。
具体实施例方式
实施例1在耐压的不锈钢反应釜中加入3.5mmol 2-丁烯酸和10mL均三甲苯，再加入0.4克H3PW12O40作为催化剂，恒温200℃磁力搅拌情况下反应4小时后冷却，取出反应物，过滤除去固体酸催化剂，然后用10％的NaOH水溶液将产物提取到水相，再经过酸化和重结晶得到摩尔得率(基于2-丁烯酸，以下相同)为32.1％的3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸。
经分离提纯后得到的3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸，结构分析数据如下GC-MS(EI)206(m/e，分子离子峰)，147(C6H2(CH3)3CH(CH3)+，100％)，119，105，91，77，65FT-IR(KBr压片)2953，1700(羧基的特征峰)，1627，1469，1437，1334，1276，1211，907，848cm-1H1NMR6.8(s 2H Ar-H)，3.8(q 1H次甲基碳)，2.7(2H)，2.28(6H)，2.23(3H)，1.3(3H)C13NMR178.6为C＝O，138.3，136.1，135.6，129.0为三个甲基取代的苯环碳，39.9为次甲基碳，31.1为亚甲基碳，21.4，20.7，19.7，19.0为四个甲基碳。
实施例2在其他条件和实施例1相同的条件下，催化剂H3PW12O40用量为0.4克，恒温150℃磁力搅拌情况下反应48小时后冷却，取出反应物，过滤除去固体酸催化剂，然后用10％ K2CO3水溶液将产物提取到水相，再经过酸化和重结晶得到摩尔得率为30.2％的3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸。
实施例3在其他条件和实施例1相同的条件下，催化剂H3PW12O40用量为0.6克，恒温250℃磁力搅拌情况下反应1小时，得到摩尔得率为31.8％的3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸。
实施例4在耐压的不锈钢反应釜中加入3.5mmol 3-丁烯酸和10mL均三甲苯，再加入0.1克H3PW12O40作为催化剂，恒温200℃磁力搅拌情况下反应4小时，得到摩尔得率(基于3-丁烯酸，以下相同)为41.2％的3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸。此例和实施例1不同之处在于以3-丁烯酸(室温下为液体)取代2-丁烯酸(室温下为固体)作为反应物。
实施例5在其他条件和实施例4相同的条件下，催化剂H3PW12O40用量为0.4克，得到摩尔得率为46.3％的3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸。
实施例6在其他条件和实施例4相同的条件下，以H4SiW12O40取代H3PW12O40作为催化剂，恒温200℃磁力搅拌情况下反应4小时，得到摩尔得率为32.3％的3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸。
实施例7在其他条件和实施例4相同的条件下，以0.1克负载量为40％(重量百分比)H3PW12O40/SiO2取代H3PW12O40作为催化剂，恒温200℃磁力搅拌情况下反应4小时，得到摩尔得率为28.7％的3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸。
实施例8在其他条件和上述实施例7相同的条件下，催化剂用量至0.2克，得到摩尔得率为56.7％的3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸。此催化剂回收使用三次，3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸的摩尔得率分别为39.5％，28.0％和18.2％。
实施例9在其他条件和实施例4相同的条件下，分别以0.2克负载型催化剂H3PW12O40/MCM-41；H3PW12O40/C；H3PW12O40/Al2O3(H3PW12O40负载量皆为40％)取代H3PW12O40作为催化剂，3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸的摩尔得率分别为16.5％，8.5％和5.5％。
权利要求
1.一种3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸的合成方法，以丁烯酸作为烷基化试剂和均三甲苯反应，在固体酸催化剂作用下合成了3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸，反应方程式如下所示 主要工艺步骤如下●在耐压的不锈钢反应釜中加入均三甲苯、丁烯酸和固体酸催化剂，均三甲苯、丁烯酸和催固体酸催化剂的重量比为10∶(3～0.03)∶(3～0.001)；●在150～250℃范围某一恒定温度条件下不断搅拌，反应1～48小时后冷却，取出反应物；●过滤除去固体酸催化剂，然后用碱液将产物提取到水相，再经过酸化和重结晶得到3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸。
2.根据权利1所述的3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸的合成方法，其特征是所述的丁烯酸是2-丁烯酸或3-丁烯酸。
3.根据权利1所述的3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸的合成方法，其特征是所述均三甲苯、丁烯酸和催化剂重量比例范围为10∶(0.3～0.01)∶(1～0.01)。
4.根据权利1所述的3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸的合成方法，其特征是所述的固体酸催化剂是H3PW12O40，H4SiW12O40及其负载型催化剂，负载于载体上H3PW12O40，H4SiW12O40的负载量为5-70％。
5.根据权利4所述的3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸的合成方法，其特征是所述负载型催化剂载体是活性炭、氧化铝、氧化硅、Beta分子筛、ZSM-5和MCM-41中的一种或几种。
6.根据权利1所述的3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸的合成方法，其特征是所述的反应温度是200℃，反应时间是4小时。
7.根据权利1所述的3-(2，4，6-三甲基苯基)丁酸的合成方法，其特征是所述的碱液是KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3中的一种，其水溶液重量百分比浓度范围为5-30％。
全文摘要
一种3－(2，4，6－三甲基苯基)丁酸的合成方法，主要工艺步骤如下在耐压的不锈钢反应釜中加入重量比为10∶(3～0.03)∶(3～0.001)均三甲苯、丁烯酸和催固体酸催化剂；在150～250℃某一恒定温度条件下不断搅拌，反应1～48小时后冷却，取出反应物；过滤除去固体酸催化剂，然后用碱液将产物提取到水相，再经过酸化和重结晶得到3－(2，4，6－三甲基苯基)丁酸。该方法具有操作步骤简单，固体催化剂活性较高并易于与反应溶液分离和回收以及可以重复利用的特点。
文档编号B01J23/30GK1974525SQ200610155098
公开日2007年6月6日 申请日期2006年12月8日 优先权日2006年12月8日
发明者毛建新, 徐羽展, 蔡黄菊, 郑小明 申请人:浙江大学