一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型b的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型B的方法，包括以下步骤：将哌马色林半酒石酸盐加入到水中，溶解后，浓缩，干燥，即得哌马色林半酒石酸盐晶型B；其中，所述哌马色林半酒石酸盐与水的重量体积比为1：4～6g/ml。本发明方法采用无毒无害的水作为溶剂，成功地制备得到了哌马色林半酒石酸盐晶型B，而且，本发明方法简便、安全、环保，生产效率高，经济效益好，非常适合产业化生产。
【专利说明】
一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型B的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型B的方法。
【背景技术】
[0002] 哌马色林半酒石酸盐，化学名为N-(4_氟苯甲基)-N-(l-甲基哌啶-4-基)-(4-(2-甲基丙氧基）苯基甲基）尿素酒石酸盐（2 :1 )，英文名为urea,N-[ (4-f Iuorophenyl) methyl]-N-(I-methyI-4-piperidinyI)-N7-[[4-(2-methylpropoxy)phenyl Jmethyl]-, (2R,3R)_2,3_dihydroxybutanedioate(2:1)，是一种5-轻色胺2A受体反向激动剂，主要用 于治疗出现幻觉或妄想症等精神疾病的帕金森症患者，其结构式如下：
[000
[0004] 中国专利CN 102153505 A报道了一种哌马色林半酒石酸盐晶型B，具有良好的稳 定性和水溶解性，其制备方法如下：
[0005] (1)在5°C下，向IOml丁酮中加入160mg哌马色林半酒石酸盐的600μ1水溶液，搅拌3 天，加入5ml丁酮，并继续搅拌5小时，将固体滤出，并在室温下空气中干燥12小时，得到晶型 B；
[0006] (2)在室温下，向3.Oml甲苯中加入135mg哌马色林半酒石酸盐的2.Oml溶液，搅拌 24小时，然后滤出，并在室温下空气中干燥14小时，得到晶型B;
[0007] (3)将60mg哌马色林半酒石酸盐加入到1.0ml庚烷中，并在40°C下搅拌18小时，将 固体过滤并在40°C下空气中干燥1小时，得到晶型B。
[0008] 上述晶型B的制备方法，不仅需要使用丁酮、甲苯等对人体有毒有害的有机溶剂， 严重影响哌马色林半酒石酸盐晶型B作为药品使用的安全性，而且，该方法在有机溶剂中的 搅拌时间长达18小时~3天，生产效率很低，经济效益差，不适合产业化生产。
[0009] 为了克服现有方法的缺陷和不足，需要对哌马色林半酒石酸盐晶型B的制备方法 作进一步的改进。
【发明内容】
[0010] 本发明的目的在于提供一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型B的方法。
[0011] 本发明提供的一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型B的方法，包括以下步骤:将哌马 色林半酒石酸盐加入到水中，溶解后，浓缩，干燥，即得哌马色林半酒石酸盐晶型B;其中，所 述哌马色林半酒石酸盐与水的重量体积比为1:4~6g/ml。
[0012] 进一步的，所述溶解的时间为〇. 5~1小时。
[0013]进一步的，所述溶解时的温度为40°C~50°C。
[0014] 进一步的，所述溶解为搅拌溶解。
[0015] 进一步的，所述浓缩时的温度为45°C~55°C。
[0016]进一步的，所述浓缩为减压浓缩。
[0017] 进一步的，所述哌马色林游离碱是由以下步骤制备得到：
[0018] a、将4-异丁氧基苄胺加入到甲苯中，于1°C~5°C下加入氯化氢气体，于97°C~103 °C下加入光气，降温至80°C~85°C，反应完后，冷却，得到异氰酸酯的甲苯溶液；
[0019] 其中，所述4-异丁氧基苄胺与甲苯的重量比为1:4~5,所述4-异丁氧基苄胺与氯 化氢气体的摩尔比为1:1.05~1.20,所述4-异丁氧基节胺与光气的摩尔比为1:1.4~1.7;
[0020] b、将步骤a所得异氰酸酯的甲苯溶液加入到4-(4-氟苄基氨基）-1_甲基哌啶 (21.7g)的四氢呋喃溶液中，反应完后，减压浓缩，除去溶剂，得到哌马色林；
[0021] 其中，所述异氰酸酯与4-(4-氟苄基氨基)-1_甲基哌啶的摩尔比为1:0.9~1，所述 4-(4_氟苄基氨基)_1_甲基哌啶与四氢咲喃的重量比为1:8~10;
[0022] c、在40°C~45°C条件下，将步骤b所得哌马色林，与酒石酸一起加入乙醇中，搅拌1 小时，冷却至10 °C~20 °C搅拌4~6小时，析出固体，过滤，洗涤，真空干燥，得到哌马色林半 酒石酸盐粗品；
[0023] 其中，所述哌马色林与酒石酸的摩尔比为1:0.5~0.6，所述酒石酸与乙醇的重量 比为1:25~30;
[0024] d、将步骤c所得哌马色林半酒石酸盐粗品加入到乙醇中，溶解后，于10 °C~20 °C下 搅拌4~6小时，析出固体，过滤，洗涤，真空干燥，得到哌马色林半酒石酸盐；
[0025] 其中，所述哌马色林半酒石酸盐粗品与乙醇的比例为1:4~6g/ml。
[0026] 进一步的，步骤b中，所述反应时的温度为40°C~45°C;所述减压浓缩时的温度为 40°C~50°C。
[0027] 进一步的，步骤c中，所述真空干燥时的温度为40°C~45°C，所述真空干燥的时间 为7~9小时。
[0028]进一步的，步骤d中，所述真空干燥时的温度为40°C~45°C，所述真空干燥的时间 为7~9小时。
[0029] 本发明方法采用无毒无害的水作为溶剂，成功地制备得到了哌马色林半酒石酸盐 晶型B，而且，本发明方法简便、安全、环保，生产效率高，经济效益好，非常适合产业化生产。
[0030] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0031]以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
【附图说明】
[0032]图1为本发明实施例1所得哌马色林半酒石酸盐晶型B的HPLC图。
[0033]图2为本发明实施例1所得哌马色林半酒石酸盐晶型B的X-射线粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0034] 本发明【具体实施方式】中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
[0035] 实施例1
[0036] 1、哌马色林半酒石酸盐可以通过购买市售产品获得，也可以通过中国专利CN 102153505 A的制备方法制备得到，还可以通过以下方法制备得到：
[0037]将4-异丁氧基苄胺（17.9g)溶解于甲苯(73.Og)溶液中，将甲苯溶液冷却至1~5°C 然后通入氯化氢气体(4.Og)，保持温度于HTC下，毕，加热至97~103°C，通过导管导入光气 (16.2g)，添加结束后，降温至80~85 °C，TLC检测反应毕，停反应，冷却至室温，得到异氰酸 酯的甲苯溶液。
[0038]于40°C下将上述异氰酸酯的甲苯溶液滴加入到4-(4-氟苄基氨基）-1_甲基哌啶 (21.7g)的四氢呋喃（195g)溶液中，搅拌反应3小时，TLC检测反应毕，于50 °C下减压浓缩除 去溶剂，于20~25°C将乙醇（132.Og)加入残物中，加热至40~45°C溶解完全。然后于40~45 °C将酒石酸(8.2g)的乙醇(96. Og)溶液加入上面的溶液中，搅拌1小时，然后冷却至10~20 。(:搅拌5小时，析出固体，过滤，滤饼用15. Og乙醇洗涤，于40~45 °C真空干燥8小时，得40.2g 粗品，收率82.0%。
[0039] 将哌马色林半酒石酸盐粗品（40.Og)和乙醇（160.Og)加入反应瓶中，搅拌下加热 回流溶清，然后冷却至10~20 °C搅拌5小时，析出大量白色固体，过滤，滤饼用10.0 g乙醇洗 涤，于40~45°C真空干燥8小时，得32.5g哌马色林半酒石酸盐，收率81.3%。
[0040] 2、制备哌马色林半酒石酸盐晶型B
[0041 ] 依次向100mL反应瓶中加入3.Og哌马色林半酒石酸盐和12.Og去离子水，搅拌升温 至40~50°C，搅拌0.5~1小时，使溶解完全，然后于45~55°C减压浓缩干燥约8小时，得3. Og 白色固体，即为哌马色林半酒石酸盐晶型B，收率100.0%，色谱纯度99.47%，见图1。
[0042]使用Cu-Ka辐射，对所得白色固体进行X-射线粉末衍射分析，结果见图2和表1。 [0043]表ι、χ-射线粉末衍射分析结果
[0044]
[0045] 结果表明，本发明方法采用无毒无害的水作为溶剂，成功地制备得到了哌马色林 半酒石酸盐晶型B，而且，本发明方法简便、安全、环保，生产效率高，经济效益好，非常适合 产业化生产。
【主权项】
1. 一种制备哌马色林半酒石酸盐晶型B的方法，其特征在于:包括以下步骤:将哌马色 林半酒石酸盐加入到水中，溶解后，浓缩，干燥，即得哌马色林半酒石酸盐晶型B;其中，所述 哌马色林半酒石酸盐与水的重量体积比为1:4~6g/ml。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述溶解的时间为0.5~1小时。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述溶解时的温度为40°C~50°C。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述溶解为搅拌溶解。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述浓缩时的温度为45 °C~55 °C。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述浓缩为减压浓缩。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于:所述哌马色林游离碱是由以下步骤制备得 到： a、 将4-异丁氧基苄胺加入到甲苯中，于1°C~5°C下加入氯化氢气体，于97 °C~103°C下 加入光气，降温至80°C~85°C，反应完后，冷却，得到异氰酸酯的甲苯溶液； 其中，所述4-异丁氧基苄胺与甲苯的重量比为1:4~5,所述4-异丁氧基苄胺与氯化氢 气体的摩尔比为1:1.05~1.20,所述4-异丁氧基苄胺与光气的摩尔比为1:1.4~1.7; b、 将步骤a所得异氰酸酯的甲苯溶液加入到4-(4-氟苄基氨基)-1-甲基哌啶(21.7g)的 四氢呋喃溶液中，反应完后，减压浓缩，除去溶剂，得到哌马色林； 其中，所述异氰酸酯与4-(4-氟苄基氨基）-1-甲基哌啶的摩尔比为1:0.9~1，所述4-(4_氟苄基氨基)_1_甲基哌啶与四氢咲喃的重量比为1:8~10; c、 在40°C~45 °C条件下，将步骤b所得哌马色林，与酒石酸一起加入乙醇中，搅拌1小 时，冷却至10 °C~20 °C搅拌4~6小时，析出固体，过滤，洗涤，真空干燥，得到哌马色林半酒 石酸盐粗品； 其中，所述哌马色林与酒石酸的摩尔比为1: 〇. 5~0.6，所述酒石酸与乙醇的重量比为 1:25~30; d、 将步骤c所得哌马色林半酒石酸盐粗品加入到乙醇中，溶解后，于10 °C~20 °C下搅拌 4~6小时，析出固体，过滤，洗涤，真空干燥，得到哌马色林半酒石酸盐； 其中，所述哌马色林半酒石酸盐粗品与乙醇的比例为1:4~6g/ml。8. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤b中，所述反应时的温度为40°C~45 °C ;所述减压浓缩时的温度为40 °C~50 °C。9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于:步骤c中，所述真空干燥时的温度为40°C~ 45°C，所述真空干燥的时间为7~9小时。10. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤d中，所述真空干燥时的温度为40°C ~45°C，所述真空干燥的时间为7~9小时。
【文档编号】C07D211/58GK105859608SQ201610367454
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2016年5月27日
【发明人】龚胜威, 甘鹏, 张振国
【申请人】成都百裕制药股份有限公司