专利名称：一种降血脂药物胆碱盐及其制备方法、医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种降血脂药物胆碱盐及其制备方法、医药用途，属于医药技术领域。
背景技术：
胆碱是一种强有机碱，为羟乙基三甲基氨氢氧化物。胆碱是卵磷脂的重要组 成部分，具有众多生理功能对大脑记忆区胆碱能神经元及神经突触形成有关键作用，故可 促进脑发育，并提高记忆能力；磷脂酸胆碱和神经鞘磷脂可放大外部信号并介导信息传递； 胆碱是构成生物膜重要成分，从而保证膜的功能；胆碱还可促进脂肪代谢而防止脂肪异常 积聚；胆碱可调控细胞凋亡，抑制癌细胞增殖，还可以促进体内甲基代谢；胆碱和磷脂具有 良好的乳化特性，能阻止胆固醇在血管内壁的沉积并清除部分沉积物，同时改善脂肪的吸 收与利用，因此具有预防心血管疾病的作用；胆碱似乎可以乳化胆固醇，避免胆固醇积蓄在 动脉壁或胆囊中。同时，由于胆碱是一种水溶性很好的强有机碱，与酸性化合物可以中和成盐，并会 在很大程度上改善该化合物的水溶性。高脂血症的主要危害是导致动脉粥样硬化，进而导致众多的相关疾病，其中最常 见的一种致命性疾病就是冠心病。严重乳糜微粒血症可导致急性胰腺炎，是另一致命性疾 病。高脂蛋白血症对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直接损害是加速 全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉被粥样斑块堵 塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高脂血症密切相关。大量研究 资料表明，高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素。目前市场上临床主流药物主要有HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸及其衍生物、贝特 类药物。HMG-CoA还原酶抑制剂类药物包括洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普 伐他汀等，烟酸及其衍生物有烟酸、阿昔莫司、烟酸肌醇酯，贝特类药物包括非诺贝特、氯贝 丁酯、环丙贝特等。这些药物本身都存在一定的缺陷，如非诺贝特，由于几乎不溶于水，只有 制成特殊的药物制剂，以保证良好的生物利用度，但由于非诺贝特在水中的不溶性，制剂释 放过程中存在再结晶的趋势，影响了生物利用度。
发明内容
本发明提供一些降血脂药物的胆碱盐。这些降血脂药物包括但不限于下列药物氯贝丁酯、利贝特、非诺贝特、环丙贝特、 吉非贝齐、阿昔莫司、烟酸、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐 他汀、匹伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等不饱和脂肪酸。本发明提供的这些降血脂药物的胆碱盐与原药相比，水溶性得到不同程度的改 善。同时由于胆碱可促进脂肪代谢而防止脂肪异常积聚，能阻止胆固醇在血管内壁的沉积 并清除部分沉积物，同时改善脂肪的吸收与利用，因此这些降血脂药物的胆碱盐与原药相 比，药效作用得到增强。
本发明还提供这些化合物的制备方法，可以用胆碱将降血脂药物直接水解或中和 得到胆碱盐，或者先用其它碱水解成酸，再用胆碱中和，然后通过常规的结晶手段使产品结 晶析出o
具体实施例方式通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限 于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利 要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。实施例1非诺贝特胆碱盐(II)的制备取非诺贝特3. 6g，加入75ml丙酮使溶解，加入0. 6g氢氧化钠-25ml水溶液，40°C 加热水解，TLC监控反应，直至反应完全。浓缩除去丙酮，往残余物中加入25ml水，过滤，滤 液用稀盐酸调PH为4，过滤，水洗，45°C真空干燥，得微黄色固体2. 9g，即非诺贝特酸。将上述所得的非诺贝特酸悬浮于30ml甲醇中，加入4.4g25%胆碱的甲醇溶 液，很快溶解成淡黄色透明溶液，加入60ml乙醚，搅拌至有大量固体析出，过滤，乙醚洗， 45 °C 真空干燥，得白色针状晶体 3. 2g。t-NMR(水):1.53(S，6H，N-CH3)，3. 12 (S，9H， C-CH3)，3. 42-3. 44 (m, 2H, CH2)，3. 96 3. 99 (m, 2H, CH2)，6. 87 6. 89 (m, 2H, Ar-H)， 7. 49 7. 51 (m, 2H, Ar-H)，7. 64 7. 71 (m, 4H, Ar-H)。ESI-MS 445. 1 (M+Na+)。元素分析 C(62. 63% )，H(6. 69% )，N(3. 32% )；计算值:C(62. 38% )，H(6. 76% )，N(3. 48% )。实施例2环丙贝特胆碱盐(12)的制备将2. 9g环丙贝特悬浮于30ml甲醇中，加入4. 8g25%胆碱的甲醇溶液，很快溶解成 淡黄色透明溶液，加入60ml乙醚，搅拌至有大量固体析出，过滤，乙醚洗，45°C真空干燥，得 白色固体 3. 3g。ESI-MS :415. 2(M+Na+)。元素分析C(55. 11% )，H(6. 94% )，N(3. 57% )； 计算值:C(55. 34% )，H(6. 82% )，N(3. 41% )。实施例3吉非贝齐胆碱盐(13)的制备参照实施例2的方法，以吉非贝齐代替环丙贝特，制备得到13，收率82%。ESI-MS 376. 7_a+)。元素分析:C(67. 95 % ), H(9. 98 % ), N(3. 96% )；计算值:C(68. 22%), H(9. 86% )，N(3. 84% )。实施例4阿昔莫司胆碱盐(14)的制备参照实施例2的方法，以阿昔莫司代替环丙贝特，制备得到14，收率76%。ESI-MS 280. 1(M+Na+)。元素分析:C(51. 35% ), H(7. 44%), N(16. 33% )；计算值:C(51. 10% ), H(7. 63% )，N(16. 47% )。实施例5匹伐他汀胆碱盐(15)的制备称取(3R，5S)-7-[2-环丙基_4-(4_ 氟-苯基)-喹啉-3-基]_3，5_ 二 羟 基-6(E)-庚烯酸甲酯8. 7g，加入50ml甲醇使之溶解，冰水浴冷却，滴加9. 7g25%胆碱的 甲醇溶液，滴毕后继续保温反应，TLC监控反应直至完全。浓缩除去部分甲醇，加入乙醚使 其析晶，过滤，干燥，得白色固体8. 0g。ESI-MS :547. 7(M+Na+)，525. 7(M+H+)。元素分析 C(68. 68% )，H(7. 11% )，N(5. 34% )；计算值:C(68. 89% )，H(7. 01% )，N(5. 58% )。实施例6 二十碳五烯酸胆碱盐(16)的制备称取二十碳五烯酸6. 0g,加入50ml甲醇使之溶解，冰水浴冷却，滴加9. 6g25%胆碱的甲醇溶液，滴毕后继续保温反应lOmin。浓缩除去部分甲醇，加入乙醚使其析晶，过 滤，干燥，得白色固体 6. 2g。ESI-MS 428. 3(M+Na+)。元素分析:C(74. 03% )，H(10. 69% ), N(3. 45% )；计算值:C(73. 76% )，H(10. 82% )，N(3. 56% )。实施例7 二十二碳六烯酸胆碱盐(17)的制备参照实施例6的方法，以二十二碳六烯酸代替二十碳五烯酸，制备得到化合物17， 收率 65%。ESI-MS :454. 7 (M+Na.)。元素分析:C(75. 13% ), H(10. 51% ), N(3. 25% )；计 算值:C(75. 34% )，H(10. 30% )，N(3. 47% )。实施例8溶解度测试 实施例9药效实验1.实验方法1. 1动物分组与给药80只Wistar大鼠，雄性，体重(180士20) g，在实验室内适应 1周后随机分为8组，每组10只。即基础饲料空白组(空白)，高脂饲料模型组(模型) (胆固醇2%，胆酸盐0.2%，甲基硫氧嘧啶0.2%，猪油10%，基础饲料87.6% )，EPA组， EPA胆碱盐组，非诺贝特组，非诺贝特胆碱盐，匹伐他汀组，匹伐他汀胆碱盐组。实验开始，除 空白组喂饲基础饲料外，其他各组均喂饲高脂饲料，在喂饲1周后开始灌胃(ig)给药，每日 3次。模型组和空白组ig等容量蒸馏水。1. 2样品采集各组给药4周后，末次给药12h后摘除大鼠眼球取血，3500r .rain 离心lOrain，提取上清液，严格按照试剂盒操作说明书测定TC，TG，LDL-c, HDL-c, ALT, AST含量。1. 3肝脏脂质测定取各鼠肝脏相同部位肝组织0. 2g，加氯仿一甲醇(1 l)4mL, 勻菜，浸泡3d，尼龙网过滤、蒸干，用异丙醇5mL溶解。按试剂盒说明书测肝脏TC，TG含量。2 结果2. 1血脂变化
模型组大鼠血清TC，TG，LDL_c均有明显升高，与空白组比P < 0. 05或P < 0. 01， 说明模型已经建立。与模型组相比较，各药物治疗组以上指标均有不同程度的降低，而且胆 碱盐的作用要明显好于各自原型成分的作用效果。结果见表1。表1各组大鼠血清脂类变化的影响(i±s,n = 10) 2. 2肝功及肝脂质变化血清中ALT和AST可以反应肝脏功能，高脂饲料组大鼠血 清中ALT和AST明显高于空白组，(P < 0. 05或P < 0. 01)，说明高脂饲料对大鼠肝脏有一 定损伤。而各给药组ALT和AST有明显降低，肝脏中TC，TG亦有明显降低，而且胆碱盐的作 用要明显好于各自原型成分的作用效果。结果见表2表2各组大鼠肝功能及肝脂的影响(Y 士 s, n = 10)
权利要求
一种降血脂药物的胆碱盐。
2.一种药用组合物，包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的药用辅料。
3.权利要求1所述的降血脂药物包括氯贝丁酯、利贝特、非诺贝特、环丙贝特、吉非贝 齐、阿昔莫司、烟酸、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹 伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等不饱和脂肪酸。
4.权利要求1所述化合物的制备方法可以用胆碱将降血脂药物直接水解或中和得到 胆碱盐，或者先用其它碱水解成酸，再用胆碱中和，然后通过常规的结晶手段使产品结晶析 出ο
5.权利要求1所述化合物用于制备治疗高血脂症等心血管疾病的药物。
全文摘要
一种降血脂药物胆碱盐及其制备方法、医药用途。本发明提供一类降血脂药物的胆碱盐，降血脂药物包括但不限于氯贝丁酯、利贝特、非诺贝特、环丙贝特、吉非贝齐、阿昔莫司、烟酸、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等不饱和脂肪酸。这类降血脂药物胆碱盐可用于治疗高血脂症等心血管疾病。本发明还提供这类降血脂药物胆碱盐的制备方法。
文档编号C07C215/40GK101863780SQ20091008217
公开日2010年10月20日 申请日期2009年4月15日 优先权日2009年4月15日
发明者姚勇敢 申请人:北京利乐生制药科技有限公司