专利名称：一种吡利霉素中间体及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种吡利霉素中间体及其合成方法。
吡利霉素(Pirlimycin)是一种兽用林可霉素类抗菌药物，吡利霉素 的化学名为6- ( 4-乙基-顺-2 ( S )哌啶曱酰氨基)-1-硫代-7 (S)-氯-6, 7， 8-三脱氧-L-苏式-D-半乳辛吡喃糖苷盐酸盐，化学结构如式(2)中所示
现有技术中，主要采用US4278789A和J.Med. Chem. , 1984, 27 ( 2 )， 216-223等文献中所提供的方法合成吡利霉素将吡啶环中间体(A)与 7-Cl-MTL缩合得到中间体6- (4-乙基-2吡啶曱酰氨基)-l-硫代-7(S)-氯 -6, 7, 8-三脱氧-L-苏式-D-半乳辛吡喃糖苷(B),再将6- (4-乙基-2吡 啶曱酰氨基)-l-硫代-7(S)-氯-6， 7, 8-三脱氧-L-苏式-D-半乳辛吡喃糖 苦(B)进行催化加氢还原，得到吡利霉素，如反应式I中所示。其中，6-氨基-1-硫代-7 (S)-氯-6， 7, 8-三脱氧-L-苏式-a-D-半乳辛吡喃曱l^唐 苦(7-Cl-MTL)的化学结构如式(3)中所示。但上述方法中1)催化加氢 还原时采用昂贵的Pt02作为催化剂，且催化剂的用量大，用量为待还原原
背景技术：
料的质量的2倍；2)最终产物中含有与吡利霉素等比例的无抗菌作用的异 构体，如式(4)所示，从而导致吡利霉素的产率较低。为了得到高纯度的 吡利霉素，需要分离吡利霉素和异构体，势必增加吡利霉素的生产成本。
因此，有必要研究一种新型的，制备工艺简单的中间体替代吡啶环中 间体A,进而避免催化加氢还原反应，降低吡利霉素的生产成本。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中的问题，而提供一种吡利霉素中间 体及其制备方法。
本发明所提供的一种吡利霉素中间体的化学名称为(2S) -4-乙基-哌 啶酸，化学结构如式(1)中所示<formula>formula see original document page 6</formula>
本发明所提供的一种吡利霉素中间体的制备方法，包括以下步骤(如
反应式n中所示)
1) 在氮气保护条件下，将碱与无水非质子性溶剂混合后，冷却至0 ~ 3 °C，而后滴加乙基三苯基溴化膦与无水非质子溶剂的混合溶液，室温搅拌 30 - 60分钟后，滴加(2S) -N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸与无水非质子溶 剂的混合溶液，滴加完毕后升温至40 8(TC反应，薄层色谱检测直至(2S) -N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸反应完全后，淬灭反应，萃取并浓缩萃取液， 得到(2S)-》叔丁氧羰基-4-乙烯基-哌啶酸；
其中，各物质的用量关系为碱与乙基三苯基溴化膦的物质的量之比 为2 ~ 1: 1;乙基三苯基溴化膦与(2S ) -N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸的物 质的量之比为6~1: 1;无水非质子溶剂的总体积与(2S)-N-叔丁氧羰基 -4-羰基哌啶酸的质量比为10~40ml/g;
2) 将(2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙烯基-哌啶酸溶于溶剂后，移入高压 釜中，加入金属催化剂后，升温至40 ~ 70°C ,并通入氢气，氢气压力为0. 5 ~ 3MPa,薄层色谱检测直至(2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙烯基-哌啶酸反应完全 后，过滤，浓缩滤液，得到(2S) -N"^又丁氧羰基-4-乙基-哌啶酸；
其中，金属催化剂的用量为(2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙烯基-哌啶酸的 质量的5~ 30%;
3) 将(2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶酸溶于有机溶剂中，并加入盐酸后，于10 35。C反应，薄层色i普检测直至(2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙 基-哌啶酸反应完全后，过滤，洗涤并干燥滤饼，得吡利霉素中间体；
其中，盐酸与(2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶酸的物质的量的比为 2~6: 1。
<formula>formula see original document page 7</formula>其中，步骤l)中所述的碱选自正丁基锂、苯基锂、M钠、氢化钠、 醇钠、^又丁醇钾或二曱亚石风盐。优选氨基钠或氢化钠。
步骤1)中所述的无水非质子溶剂选自四氢呋喃(THF )、 二氯曱烷、N， N-二甲基曱酰胺(DMF)、 二甲基亚砜(DMSO)或乙醚。优选THF、 DMF或DMSO。
步骤1)中乙基三苯基溴化膦与(2S ) -N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸的 物质的量之比优选4 2: 1;无水非质子溶剂的体积与(2S ) -N-叔丁氧羰 基-4-羰基哌啶酸的质量比优选10 ~ 30ml/g;反应温度优选60 ~ 80°C。
步骤2)中所述的溶剂为曱醇、乙醇、THF或水中的一种或任意两种的 混合。优选甲醇或THF中的一种或两种的混合。
步骤2)中所述的金属催化剂为Raney镍(雷尼镍)、Pd/C、 Pt/C或二 氧化铂。优选Pd/C或Pt/C。
步骤2)中金属催化剂的优选用量为(2S) -N-^k丁氧羰基-4-乙烯基-哌啶酸的质量的15 ~ 30%;氢化反应温度优选50 ~ 65°C;氢气压力优选1 ~3MPa。
步骤3)中所述的有机溶剂为曱醇、THF或1， 4-二氧六环。优选THF 或1, 4-二氧六环。
步骤3)中盐酸与(2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶酸的物质的量的 比优选2 4: 1。
本发明具有以下有益效果
1) 本发明所提供的吡利霉素中间体的制备工艺筒单，制备过程中无副 产物，无环境污染。
2) 以本发明所提供的(2S) -4-乙基-哌啶酸盐酸盐为中间体，制备吡 利霉素时，避免使用昂贵的Pt02催化剂氢化吡啶杂环，而是直接合成旅咬 杂环，缩合反应生成吡利霉素。
以下结合具体实施方式
对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围 不仅限于下述实施方式。
具体实施例方式
实施例1
1) ( 2S ) -N-叔丁氧羰基-4-乙烯基-旅。定酸的制备 在氮气保护条件下，将1. 09g氢化钠和10ml无水二甲基亚砜混合后， 水浴中冷却至(TC,而后滴加15. 96g乙基三苯基溴化膦与43ml无水二甲基 亚砜的混合溶液，室温搅拌60min后，滴加2. 61g ( 2S ) -N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸与8ml无水二甲基亚砜的混合溶液，滴加完毕后升温至6(TC反 应，薄层色谱检测直至(2S) -N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸反应完全后， 用5%的碳酸氢钾水溶液淬灭反应；而后用甲苯洗涤反应液，将水相在0°C下用IN盐酸调节pH值至2后，用乙醚萃取，再将乙醚萃取相依次用饱和 硫酸氢钠溶液和水溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，得到2. 24g ( 2S ) -N-叔丁氧羰基-4-乙烯基-哌啶酸，收率为81. 1%;
2) (2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶酸的制备
将2. 24g ( 2S ) -N-^k丁氧羰基-4-乙烯基-哌啶酸溶于15ml四氢呋喃和 15ml曱醇的混合溶剂中后，移入高压釜中，加入0. 448g的Pd/C (Pd的质 量百分比为10%),升温至7(TC,并通入氢气，氢气压力为1.5MPa,薄层色 谱检测直至(2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙烯基-哌啶酸反应完全后，过滤除去 催化剂，滤减压浓缩，得1.5g (2S)-N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶酸，收 率为66. 3%;
3) (2S) -4-乙基-哌咬酸盐酸盐的制备
将1. 5g (2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶酸溶于5ml1, 4-二氧六环 中，25。C搅拌下，加入1. 2ml浓盐酸(质量分数为36%-38%),搅拌1小时 后，过滤，所得滤饼用1, 4-二氧六环洗涤，干燥，得1.24g (2S) -4-乙 基-哌啶酸盐酸盐，收率为91%。
实施例2
1) ( 2S ) -N-叔丁氧羰基-4-乙烯基-哌啶酸的制备
在氮气保护条件下，将3. 07g氨基钠和5ml无水N, N-二曱基曱酰胺混 合后，水浴中冷却至(TC，而后滴加19. 48g乙基三苯基溴化膦与20ml无水 N， N-二曱基曱酰胺的混合溶液，室温搅拌45min后，滴加2. 61g ( 2S ) -N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸与5ml无水N， N-二甲基曱酰胺的混合溶液，滴加 完毕后升温至8(TC反应，薄层色谱检测直至(2S) -N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸反应完全后，用5%的碳酸氢钾水溶液淬灭反应；而后用甲苯洗涤反 应液，将水相在(TC下用1N盐酸调节pH值至2. 5后，用乙醚萃取，再将乙 醚萃取相依次用饱和;琉酸氬钠溶液和水溶液洗涤，碌u酸4美干燥，减压浓缩， 得到2. 16g ( 2S ) -N-叔丁氧羰基-4-乙烯基-哌啶酸，收率为78. 2%;
2) (2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶酸的制备
将2. 16g (2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙烯基-哌啶酸溶于30ml甲醇中后， 移入高压釜中，加入O. 648g的Pd/C (Pd的质量百分比为10%),升温至65 。C,并通入氢气，氢气压力为3MPa，薄层色谱检测直至(2S) -N-ik丁氧羰 基-4-乙烯基-哌啶酸反应完全后，过滤除去催化剂，滤液减压浓缩，得1. 58g (2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶酸，收率为72.4°/。；
3) (2S) -4-乙基-哌啶酸盐酸盐的制备
将1. 58g ( 2S ) -N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶酸溶于5ml四氢呋喃中， 35。C搅拌下，加入2. 5ml浓盐酸(质量分数为36%-38°/。)，搅拌1小时后， 过滤，所得滤饼用四氢呋喃洗涤，干燥，得l. 33g (2S) -4-乙基-哌啶酸盐 酸盐，收率为92. 7%。
实施例3
1) (2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙烯基-哌啶酸的制备
在氮气保护条件下，将1.26g氢化钠和15ml无水四氢呋喃混合后，冰 浴中冷却至(TC，而后滴加9. 74g乙基三苯基溴化膦与60ml无水四氢呋喃 的混合溶液，室温搅拌45min后，滴加2. 61g ( 2S ) -N"^又丁氧羰基-4-羰基 哌啶酸与35ml无水四氢呋喃的混合溶液，滴加完毕后升温至4(TC反应，薄 层色谱检测直至(2S) _N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸反应完全后，用5%的碳酸氢钾水溶液淬灭反应；而后用曱苯洗涤反应液，将水相在(TC下用IN 盐酸调节pH值至3后，用乙醚萃:f又，再将乙醚萃:f又相依次用^fe和石克酸氩钠 溶液和水溶液洗涤，石克酸4美干燥，减压浓缩，得到1.98g (2S) 羰基-4-乙烯基-哌啶酸，收率为71. 5%;
2) (2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶酸的制备
将1. 98g ( 2S ) -N-叔丁氧羰基-4-乙烯基-哌咬酸溶于15ml四氬呋喃和 15ml甲醇的混合溶剂中后，移入高压釜中，加入0. lg的Pt/C (Pt的质量 百分比为10%),升温至4(TC,并通入氢气，氢气压力为0.5MPa,薄层色谱 检测直至(2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙烯基-哌啶酸反应完全后，过滤除去催 化剂，滤液减压浓缩，得1.2g (2S)-N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶酸，收率 为60%;
3) (2S) -4-乙基-哌咬酸盐酸盐的制备
将1. 2g ( 2S ) -N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶酸溶于5ml四氢呋喃中，10 。C搅拌下，加入2. 8ml浓盐酸(质量分数为36%-38%),搅拌1小时后，过 滤，所得滤饼用四氢呋喃洗涤，干燥，得1.16g (2S) -4-乙基-哌啶酸盐酸 盐，收率为91.2°/。。
权利要求
1、一种吡利霉素中间体，其特征在于，所述的中间体的化学名称为(2S)-4-乙基-哌啶酸，化学结构如式(1)中所示
2、根据权利要求l所述的一种吡利霉素中间体的制备方法，其特征在于， 包括以下步骤1) 在氮气保护条件下，将碱与无水非质子性溶剂混合后，冷却至0 ~ 3 。C，而后滴加乙基三苯基溴化膦与无水非质子溶剂的混合溶液，室温搅拌 30~60分钟后，滴加(2S) -N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸与无水非质子溶 剂的混合溶液，滴加完毕后升温至40 ~ 8(TC反应，薄层色谱检测直至(2S ) -1^-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸反应完全后，淬灭反应，萃取并浓缩萃取液， 得到(2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙烯基-哌啶酸；其中，各物质的用量关系为碱与乙基三苯基溴化膦的物质的量之比 为2 ~ 1: 1;乙基三苯基溴化膦与(2S ) -N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸的物 质的量之比为6~1: 1;无水非质子溶剂的总体积与(2S)-N-叔丁氧羰基 -4-羰基哌啶酸的质量比为10~40ml/g;2) 将(2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙烯基-哌啶酸溶于溶剂后，移入高压 釜中，加入金属催化剂后，升温至40 ~ 7(TC ,并通入氢气，氢气压力为0. 5 ~ 3MPa，薄层色谱检测直至(2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙烯基-哌咬酸反应完全 后，过滤，浓缩滤液，得到(2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙基-艰p定酸；其中，金属催化剂的用量为(2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙烯基-哌咬酸的 质量的5~30°/。；3)将(2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶酸溶于有机溶剂中，并加入 盐酸后，于10 35。C反应，薄层色谱检测直至(2S) -N-诛又丁氧羰基-4-乙 基-哌啶S交反应完全后，过滤，洗涤并干燥滤饼，得吡利霉素中间体；其中，盐酸与(2S) -N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶酸的物质的量的比为 2~6: 1。
3、 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤l)中所述的碱选自正 丁基锂、苯基锂、氨基钠、氬化钠、醇钠、叔丁醇钾或二甲亚砜盐。
4、 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤l)中所述的无水非质 子溶剂选自四氢呋喃、二氯曱烷、N，N-二甲基曱酰胺、二曱基亚砜或乙醚。
5、 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述的溶剂为曱 醇、乙醇、四氪p夫喃或水中的一种或任意两种的混合。
6、 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述的金属催化 剂为Raney镍、Pd/C、 Pt/C或二氧化铂。
7、 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤3)中所述的有机溶剂 为曱醇、四氢呋喃或l， 4-二氧六环。
全文摘要
一种吡利霉素中间体及其制备方法属于药物合成领域。本发明所提供的吡利霉素中间体的化学名称为(2S)-4-乙基-哌啶酸，化学结构如式(1)中所示。本发明通过将(2S)-N-叔丁氧羰基-4-羰基哌啶酸与乙基三苯基溴化膦在碱存在下反应得到(2S)-N-叔丁氧羰基-4-乙烯基-哌啶酸后，在于催化剂存在条件下，加氢得(2S)-N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶酸；(2S)-N-叔丁氧羰基-4-乙基-哌啶酸在盐酸的作用下脱去氨基保护基，制得(2S)-4-乙基-哌啶酸盐酸盐。本发明所提供的吡利霉素中间体的制备工艺简单，制备过程中无副产物，无环境污染，用于制备吡利霉素时，避免使用昂贵的PtO<sub>2</sub>催化剂氢化吡啶杂环。
文档编号C07D211/60GK101555223SQ200910082148
公开日2009年10月14日 申请日期2009年4月17日 优先权日2009年4月17日
发明者宋海勇, 张建峰, 朱建民, 郑国钧 申请人:北京化工大学;常州亚邦齐晖医药化工有限公司