专利名称：一种新的硝酸芬替康唑重要中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的硝酸芬替康唑重要中间体的制备方法，硝酸芬替康唑一种优 良的抗真菌药物，主要用于女性妇科病治疗。
背景技术：
硝酸芬替康唑一种优良的抗真菌药物，主要用于女性妇科病治疗，具有很有价值 的药理性质。因此开发硝酸芬替康唑将会带来较好的经济效益和社会效益，其化学结构式 如下式所示
(IV)式(IV)所示化合物为硝酸芬替康唑，专利US4221803和DE2917244中报道其合成
方法，如下式所示 其中关于4-苯硫基氯苄的制备，专利US3242193提供了一条类似合成方法，如下
式所示 基于硝酸芬替康唑的药学价值及良好的市场前景，借鉴上述方法，我们使用廉价 原料对甲基二苯硫醚与N-卤代丁二酰亚胺，开发出一种良好收率且可控性强的制备4-苯 硫基卤苄的方法，将对于合成式(I)化合物意义重大。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强的硝酸芬替康唑重要中间体的制备 方法。本专利提供式(I)所示化合物的制备方法。包括以下步骤(I) a)对甲基二苯硫醚(式II化合物)与N-卤代丁二酰亚胺(式III化合物)在烷 烃试剂和自由基引发的作用下转化为式(I)化合物；
b)反应完毕后，反应液经过滤、洗涤、浓缩、干燥得到式(I)化合物的粗品；
c)式(I)化合物的粗品经减压蒸馏得到式I化合物纯品； 1.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式(III)化合物中的X为卤素，优选 C1和Br，更优选Br。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应中使用的烷烃溶剂优选氯仿和四 氯化碳，更优选四氯化碳。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于自由基引发的方式为添加引发剂偶氮 二异丁氰、过氧苯甲酰、过二硫酸钾或者采用光照引发，更优选光照引发。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应中式(II)化合物和式(III)化合 物的摩尔比为1 1.0 1 1.2，优选1 1.05.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式(II)化合物向式(I)化合物转化的 反应温度为40 80°C，优选70 80°C。.6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式(II)化合物向式⑴化合物转化的 反应时间为10 20小时，优选12 16小时。本发明的特征是，反应的收率较高，可控性强，产品的纯度高且成本较低。
具体实施例方式以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。实施例1 :4_苯硫基溴苄的合成10L干燥三口瓶中加入5L CC14，再加入4-甲基二苯硫醚1000g以及NBS试剂 934g，开始加热搅拌，同时进行汞灯照射75 78°C光照反应12h。反应毕，冷却至室温，抽 滤除不溶固体，滤液先用5L10%亚硫酸氢钠洗涤，再用5L5%氢氧化钠洗涤，最后用5L水洗 涤两次至中性。100g无水硫酸钠干燥0. 5h，旋干溶剂，得到棕色油状物，油泵减压蒸馏粗品 收集172 180°C馏分(真空度为lmmHg)1152g，收率83%。实施例2 4-苯硫基氯苄的合成10L干燥三口瓶中加入5L CC14，再加入4-甲基二苯硫醚1000g以及NCS试剂 701g，开始加热搅拌，同时进行汞灯照射75 78°C光照反应16h。反应毕，冷却至室温，抽滤除不溶固体，滤液先用5L10%亚硫酸氢钠洗涤，再用5L5%氢氧化钠洗涤，最后用5L水洗 涤两次至中性。100g无水硫酸钠干燥0. 5h，旋干溶剂，得到1322g棕色油状物，油泵减压蒸 馏粗品收集152 160°C馏分(真空度为ImmHg) 1008g，收率86. 4%。
权利要求
一种制备4-苯硫基卤苄(式I化合物)的方法，其特征为a)对甲基二苯硫醚(式II化合物)与N-卤代丁二酰亚胺(式III化合物)在烷烃试剂和自由基引发作用下转化为式(I)化合物；b)反应完毕后，反应液经过滤、洗涤、浓缩、干燥得到式(I)化合物的粗品；c)式(I)化合物的粗品经减压蒸馏得到式I化合物纯品；F2009100822556C0000011.tif,F2009100822556C0000012.tif
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式(III)化合物中的X为卤素，优选Cl和Br。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应中使用的烷烃溶剂优选氯仿和四氯化 碳，更优选四氯化碳。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于自由基引发的方式为添加引发剂偶氮二异 丁氰、过氧苯甲酰、过二硫酸钾或者采用光照引发，更优先光照引发。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应中式(II)化合物和式(III) 化合物的摩尔比为1 1.0 1 1.2，优选1 1.0。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式(II)化合物向式(I)化合物转化的反应 温度为40 80°C，优选70 80°C。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于式(II)化合物向式(I)化合物转化的反应 时间为10 20小时，优选12 16小时。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物4-苯硫基卤苄的制备方法，将对甲基二苯硫醚(式II化合物)与N-卤代丁二酰亚胺(式III化合物)在烷烃试剂和自由基引发的作用下转化为式(I)化合物，式(I)化合物是制备硝酸芬替康唑(式IV化合物)的重要中间体，硝酸芬替康唑是一种优良的抗真菌药物。
文档编号C07C323/09GK101863808SQ20091008225
公开日2010年10月20日 申请日期2009年4月20日 优先权日2009年4月20日
发明者冀冲, 卢文, 张志强 申请人:北京德众万全药物技术开发有限公司