一种制备2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法
【专利摘要】本发明公开了一种制备2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法，其包括如下步骤：在-20～50℃下，用氯化氢溶液处理含有4,4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛的原料。由于采用本发明方法可方便的得到HPLC纯度达到99％以上的2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶，因此对后续制备高纯度的2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶和奈韦拉平具有重要意义，不仅具有工艺路线短、操作简单、收率高、成本低等优点，而且可避免使用剧毒品三氯氧磷，减少了废水的排放，非常适合工业生产要求。
【专利说明】
_种制备2-氯-3-槪基-4-甲基B比陡的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及一种制备2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法，属于药物化学技术领 域。
【背景技术】
[0002] 奈韦拉平（nevirapine)是HIV-I的非核甘类逆转录酶抑制剂（Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NNRTI)，化学名为 11-环丙基-5, 11-二氢-4-甲 基-6H-二吡啶并[3, 2-b:2'，3' -e] [1，4]二氮杂卓-6-酮，其结构式如下所示：
[0003]
[0004] 在合成奈韦拉平的方法中，很多合成路线均需经过关键中间体2-氯-3-氨 基-4-甲基吡啶，而目前工业化生产2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的主要路线如下：
[0005]
[0006] 可见，2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶是目前工业化制备奈韦拉平的重要中间体。
[0007] 现有技术中公开的合成2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法主要有如下几种路线：
[0008] UW00043365公开的如下路线：
[00001
[0010] 2、US6399781公开的如下路线：
[0011]
[0012] 3、CN101157654公开的如下路线：
[0013]
[0014] 因上述路线均需要使用剧毒的三氯氧磷，会产生大量的废水，不仅存在环保问题， 而且三氯氧磷也容易腐蚀生产设备，不适合工业化生产。因此，本领域迫切需要开发一种环 保节能、适合工业化要求的制备2-氯-3-氰基-4-甲基P比啶的方法。
【发明内容】
[0015] 针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种制备2-氯-3-氰 基_4_甲基p比啶的方法，以理想地满足工业化制备2-氯-3-氨基-4-甲基[!比啶及奈韦拉平 的需求。
[0016] 为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
[0017] -种制备2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法，包括如下步骤：在-20~50°C (优 选为0~KTC )下，用氯化氢溶液处理含有4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲缩醛的原 料。
[0018] 可采取通入氯化氢气体或加入酰氯产生氯化氢以保证反应完全。
[0019] 所述的氯化氢溶液可为含有氯化氢的甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁 醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺溶液，优选为含有氯化氢的乙 醇溶液。
[0020] 所述的含有4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲缩醛的原料可以是纯4, 4-二氰 基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲缩醛，也可以是4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲缩醛与 1，1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1，3- 丁二烯的混合物。
[0021] 作为优选方案，所述的4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲缩醛与1，1-二氰 基-4-甲氧基-2-甲基-1，3- 丁二烯的混合物的制备，包括以下步骤：
[0022] a)在甲醇钠的存在下，使丙酮与甲酸甲酯反应制得乙酰乙烯醇钠；
[0023] b)不经分离，用氯化氢的醇溶液或98wt %的浓硫酸处理步骤a)的产物，得到乙酰 乙醛二甲缩醛与4-甲氧基-3-烯-2- 丁酮的混合物；
[0024] c)在有机溶剂中，使步骤b)得到的混合物在铵盐作用下与丙二腈反应，反应结 束，蒸馏除去反应液中的有机溶剂，即得到4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲缩醛与 1，1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1，3- 丁二烯的混合物；具体反应式为：
[0025]
[0026] 所述氯化氢的醇溶液优选为干燥的氯化氢气体在醇溶剂中的溶液。
[0027] 所述的醇溶剂可以选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，优选为甲醇或乙醇。
[0028] 所述的有机溶剂可选自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯，优选为甲 苯。
[0029] 所述的铵盐可选自甲酸铵、乙酸铵、环己胺醋酸盐或哌啶醋酸盐。
[0030] 本发明人在实验研究中发现，在步骤c)反应结束后，在进行蒸馏除去有机溶剂的 过程中，含有4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲缩醛的混合物容易发生聚合，为解决这 个问题，发明人进行了大量的实验研究，最后发现，在蒸馏除去有机溶剂前向反应液中加入 适量（比如1%左右当量）的对苯二酚就可以很好地避免聚合发生。
[0031] 由于采用本发明方法可方便的得到HPLC纯度达到99 %以上的2-氯-3-氰 基-4-甲基p比啶，因此对后续制备尚纯度的2-氯-3-氨基-4-甲基P比啶和奈韦拉平具有 重要意义，不仅具有工艺路线短、操作简单、收率高、成本低等优点，而且可避免使用三氯氧 磷，减少了废水的排放，非常适合工业生产要求。
[0032] 本发明的另一个目的，是提供一种制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶的方法，包括 如下一锅反应：
[0033]
[0034] 具体操作为：先使2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶与浓硫酸在100~130°C下进行反 应，反应结束后降温至-5~KTC，调节反应体系的pH = 6~6. 5，然后将生成的2-氯-3-甲 酰胺基-4-甲基吡啶不分离，直接在无机碱的存在下与次氯酸钙反应，得到2-氯-3-氨 基-4-甲基吡啶。
[0035] 所述的无机碱可选自碱金属或碱土金属的氧化物、碱金属或碱土金属的氢氧化物 中的一种或多种，优选为氧化钙。
[0036] 与现有技术相比，采用本发明的上述方法制备2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，不仅 实现了水解、降解两步反应"一锅炒"，而且可缩短反应后处理时间，提高了反应产率和降低 了成本；另外，由于使用的次氯酸钙为固体，有效氯含量高，因此还具有毒性较低、易操作、 环保节能等优点。
[0037] 总之，利用本发明方法可实现利用价廉易得的原料、简单操作、温和的反应条 件、低成本、高收率合成高纯度（HPLC纯度高于99% )的2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶和 2_氯-3-氨基-4-甲基吡啶，节能环保，适合规模化生产，对实现奈韦拉平的工业化生产具 有显著性价值。
【具体实施方式】
[0038] 下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。
[0039] 实施例1 :4, 4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛与1，1-二氰基-4-甲氧 基-2-甲基-1，3- 丁二烯的混合物的制备
[0040]
[0041] 反应瓶中，加入甲醇钠100.0 g和甲苯1500mL，室温下滴加入丙酮140mL，滴加入甲 酸甲酯140mL，滴加完毕后，保温搅拌30分钟；升温至50°C，继续搅拌3小时；自然降温至室 温，得到淡黄色悬浊液。
[0042] 在另一反应瓶中，加入15wt%的氯化氢甲醇溶液800mL，缓慢加入上步反应得 到的淡黄色悬浊液，滴加完毕后，自然升温至室温，继续搅拌4小时；降温至0°C，滴加入 28wt%的甲醇钠甲醇溶液；过滤，将滤液减压浓缩至原体积的1/3,即得到乙酰乙醛二甲缩 醛与4-甲氧基-3-烯-2- 丁酮的混合溶液。
[0043] 在上步混合溶液中加入甲酸铵40. 0g，室温下加入丙二腈85. 6g后，保温反应5小 时；加入水100mL，搅拌30分钟；分出甲苯层，加入2. Og对苯二酚，减压浓缩至干，得到红褐 色油状物，其中含71. 9%的4, 4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛和21. 6%的1，1-二 氰基-4-甲氧基-2-甲基-1，3- 丁二烯，该混合物不经分离直接用于下一步反应。
[0044] 实施例2 :2_氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备
[0045]
[0046] 冰浴条件下，往300mL乙醇中通入氯化氢气体直至饱和，慢慢加入实施例1得到 的红褐色油状物，加完后，在l〇°C继续保温反应8小时；将反应混合液滴加至I. 5L水中，保 温继续搅拌1小时；抽滤，滤饼用冰水洗涤，真空干燥，即得到2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶 178. 0g，HPLC 纯度为 99. 5 %。
[0047] 实施例3 :2_氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备
[0048] 冰浴条件下，向反应瓶中先加入乙醇溶液480mL，再慢慢加入实施例1得到的红褐 色油状物，加完后，在l〇°C下滴加乙酰氯300克产生氯化氢，继续保温反应50小时；将反 应混合液滴加至2L水中，保温继续搅拌1小时；抽滤，滤饼用冰水洗涤，真空干燥，即得到 2_氯-3-氰基-4-甲基吡啶174. 5g，HPLC纯度为99. 3%。
[0049] 实施例4 :2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备
[0050] 冰浴条件下，向反应瓶中先加入30wt %氯化氢的异丙醇溶液6L，再慢慢加入实 施例1得到的红褐色油状物，加完后，在l〇°C下继续保温反应24小时；将反应混合液滴加 至18L水中，保温继续搅拌1小时；抽滤，滤饼用冰水洗涤，真空干燥，即得到2-氯-3-氰 基-4-甲基吡啶179. lg，HPLC纯度为99. 6%。
[0051] 实施例5 :2_氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备
[0052] 冰浴条件下，向反应瓶中先加入30wt%氯化氢的异丙醇溶液I. 2L，再慢慢加入实 施例1得到的红褐色油状物，加完后，在l〇°C下持续通入氯化氢气体，继续保温反应10小 时；将反应混合液滴加至6L水中，保温继续搅拌1小时；抽滤，滤饼用冰水洗涤，真空干燥， 即得到2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶180. lg，HPLC纯度为99. 8%。
[0053] 实施例6 :2_氯-3-氰基-4-甲基吡啶的制备
[0054] 冰浴条件下，向反应瓶中先加入30wt %氯化氢的乙醇溶液300mL，再慢慢加入实 施例1得到的红褐色油状物，加完后，在l〇°C下通入氯化氢气体，继续保温反应10小时；将 反应混合液滴加至2L水中，保温继续搅拌1小时；抽滤，滤饼用冰水洗涤，真空干燥，即得到 2_氯-3-氰基-4-甲基吡啶177. 6g，HPLC纯度为99. 7%。
[0055] 实施例7 :2_氯-3-氨基-4-甲基吡啶的制备
[0056]
[0057] 向反应瓶中加入浓硫酸120g，升温至40°C，加入实施例3得到的2-氯-3-氰 基-4-甲基吡啶50. 0g，加料完毕后，升温至100-1KTC，保温反应5小时；滴加入175mL水， 滴加完毕后，降温至室温，继续搅拌1小时；降温至l〇°C，滴加入30wt%的氢氧化钠水溶液 调PH值至6. 5,得到含有2-氯-3-甲酰胺-4-甲基吡啶的混合物。
[0058] 向上述混合物中分批加入次氯酸钙61. 5g，加料完毕后，保温继续搅拌30分钟，再 分批加入40wt%氧化|丐的水溶液50mL，控制温度不超过10°C，继续反应2~3小时，得到反 应混合液。
[0059] 将得到的冷的反应混合液滴加入水（150mL)中，控制温度100度以内；滴加完毕 后，70~80°C继续反应2小时；降温至5°C，用浓盐酸调pH值为6. 5~7 ;抽滤，滤饼用冰 水洗涤；滤饼加入到75mL水中，加热至60~70°C，搅拌30分钟，慢慢降温至0~5°C，析出 晶体，抽滤，滤饼用冰水洗涤，真空干燥，得2-氯_3_氨基-4-甲基R比啶41. 5g，HPLC纯度为 99. 9%〇
[0060] 最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细 地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容 作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
【主权项】
1. 一种制备2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶的方法，其特征在于，包括如下步骤：在-20~ 50°C下，用氯化氢溶液处理含有4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲缩醛的原料。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的氯化氢溶液为含有氯化氢的甲醇、 乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或N，N-二甲基甲 酰胺溶液。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：采取通入氯化氢气体或加入酰氯产生氯 化氢以保证足量的氯化氢来完成反应。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的含有4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁 烯醛二甲缩醛的原料是纯4, 4-二氰基-3-甲基-3-丁烯醛二甲缩醛或者是4, 4-二氰 基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲缩醛与1，1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1，3- 丁二烯的混合 物。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁烯醛 二甲缩醛与1，1-二氰基-4-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯的混合物的制备，包括如下步 骤： a) 在甲醇钠的存在下，使丙酮与甲酸甲酯反应制得乙酰乙烯醇钠； b) 不经分离，用氯化氢的醇溶液或98wt%的浓硫酸处理步骤a)的产物，得到乙酰乙醛 二甲缩醛与4-甲氧基-3-烯-2- 丁酮的混合物； c) 在有机溶剂中，使步骤b)得到的混合物在铵盐作用下与丙二腈反应，反应结束，蒸 馏除去反应液中的有机溶剂，即得到4, 4-二氰基-3-甲基-3- 丁烯醛二甲缩醛与1，1-二 氰基-4-甲氧基-2-甲基-1，3- 丁二烯的混合物；具体反应式为：6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述氯化氢的醇溶液为干燥的氯化氢气 体在醇溶剂中的溶液。7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或 异丙醇。8. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、二 氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。9. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述的铵盐选自甲酸铵、乙酸铵、环己胺 醋酸盐或哌啶醋酸盐。10. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤c)在蒸馏除去有机溶剂前，先向反 应液中加入适量对苯二酚。
【文档编号】C07C253/30GK105859614SQ201510023972
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2015年1月19日
【发明人】李竟鹏, 赵楠, 华嗣凯
【申请人】大丰海天医药科技有限公司, 江苏普信制药有限公司, 上海迪赛诺药业有限公司