一种4,4’-二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法
【专利摘要】本发明公开了4,4'?二(2?溴乙酰基)联苯的合成方法，包括如下步骤：1）反应釜中加入二氯甲烷和无水氯化铝，降温后，滴加乙酰氯，加毕，继续滴加联苯的二氯甲烷溶液；2）滴加结束后，升温进行傅克反应，反应结束后加水，浓缩，结晶干燥得到产品4.4?二乙酰基联苯；3）向乙酸中加入4.4?二乙酰基联苯，再加入溴素，进行取代反应；4）反应结束后过滤，浓缩结晶得到产品4,4'?二(2?溴乙酰基)联苯。采用本发明的方法，得到产品纯度和收率都较高。
【专利说明】
_种4,4 二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种4,4'_二(2-溴乙酰基)联苯的合成 方法。
【背景技术】
[0002] 4,4'_二（2-溴乙酰基）联苯是和他达卡他韦的关键中间体，达卡他韦（英文名 Daclatasvir)是英国和日本上市的一种治疗丙肝药物，效果和治疗周期与索非布韦较为相 似。一种丙型肝炎病毒(HCV)NS5A抑制剂适用为与索非布韦[sofosbuvir]使用为慢性HCV基 因型3感染的治疗。达卡他韦和索非布韦联用效果明显。
[0003] 4,4'_二(2-溴乙酰基)联苯成为合成达卡他韦的关键。合成专利未见报道。
[0004] 有见文献报道用如下合成路线：
[0006] 此工艺步骤简单，但是这种溴乙酰溴的傅克反应，因为共辄效应，合成最终的产物 纯度不够只有93%，纯度不够给后来合成达卡他韦分离杂质带来困难，93%的纯度合成达 卡他韦后需要精致3次才能合格，这样精致3次后收率损失比较大，带来成本的高。
【发明内容】
[0007] 本发明提供一种4，4 二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法，产品纯度和收率都较高。
[0008] 为了解决上述问题，本发明采用的技术方案是这样的，一种4,4'_二(2-溴
[0009] 乙酰基)联苯的合成方法，包括如下步骤：
[0010] 1)反应釜中加入二氯甲烷和无水氯化铝，降温后，滴加乙酰氯，加毕，继
[0011] 续滴加联苯的二氯甲烷溶液；
[0012] 2)滴加结束后，升温进行傅克反应，反应结束后加水，浓缩，结晶干燥得到产品 4.4-二乙酰基联苯；
[0013] 3)向乙酸中加入4.4-二乙酰基联苯，再加入溴素，进行取代反应；
[0014] 4)反应结束后过滤，浓缩结晶得到产品4,4'_二(2-溴乙酰基)联苯。
[0015] 上述合成方法中所涉及的反应式如下：
[0017] 优选地，步骤1)中，联苯和乙酰氯的摩尔比为1:7-8。
[0018] 优选地，步骤1)中，联苯和无水氯化铝的重量比为2.5:1-1.2。
[0019]优选地，步骤1)中，乙酰氯的滴加速度为7mL/min。
[0020] 优选地，步骤1)中，联苯的二氯甲烷溶液中联苯与二氯甲烷的质量比为1:2,联苯 的二氯甲烷溶液的滴加速度为37.5-75kg/h。
[0021] 优选地，步骤2)中傅克反应的反应温度为35_40°C，反应时间为15h。
[0022] 优选地，步骤3)中取代反应的反应温度为5_20°C，反应时间为12h。
[0023]优选地，步骤3)中溴素的加入量是4.4-二乙酰基联苯的2-3.5摩尔倍数
[0024]本发明所述的4,4'_二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法，相对于现有技术，具有如下 优势：
[0025] 1.氯原子半径相对于溴的原子半径较小，乙酰氯相对溴乙酰溴共辄效应小得多， 收率高，产品能够得到纯度99%以上，利用其合成的达卡他韦为合格产品，无需杂质分离， 成功解决达卡他韦成本尚的问题。
[0026] 2.成本低廉:本发明所述方法中用到的原料都是价格低廉，容易获得的基础原料。
[0027] 3.安全:反应温度比较温和，容易实现工业化大生产。
【具体实施方式】 [0028] 实施例1
[0029] l)20kg无水氯化铝溶于560kg二氯甲烷中，降温到20°C，滴加175L乙酰氯，滴加时 间为25min，滴加完成后，再滴加150kg联苯的二氯甲烷溶液(50kg联苯溶于100kg二氯甲烷 中），温度保持在20°C，滴加时间持续为2小时，滴加结束后，升温到35-40°C反应15小时，反 应结束加入600kg水，浓缩结晶得到产品4.4-二乙酰基联苯62kg。
[0030] 2)62kg 4.4-二乙酰基联苯加入400kg乙酸中，降温到10°C，滴加溴素120kg，10°C 保温反应12小时；
[0031] 3)反应结束后，过滤，浓缩，结晶，干燥得到产品4,4'_二(2-溴乙酰基)联苯93kg。
[0032] 经检测:纯度:99.5% (GC)。
[0033] 实施例2
[0034] 1) 10kg无水氯化铝溶于280kg二氯甲烷中，降温到20°C，滴加87.5L乙酰氯，这个过 程持续约25min。滴加完成后，再滴加75kg联苯溶液(50kg联苯溶于100kg二氯甲烷中），温度 保持在20 °C，过程持续2小时。滴加结束后，升温到35-40 °C反应15小时。反应结束加入300kg 水，浓缩结晶得到产品4.4-二乙酰基联苯31 kg。
[0035] 2)31kg 4.4-二乙酰基联苯加入2001^乙酸中，降温到10度，滴加溴素601^，10°(：保 温反应12小时，
[0036] 3)反应结束后，过滤，浓缩，结晶，干燥得到产品4,4'_二(2-溴乙酰基)联苯47kg。
[0037] 经检测：
[0038] 纯度：99.7%(GC)。
[0039] 本实施例是按照工业化大生产的量进行生产，不同于实验室的实验条件，在进行 工业化以前经过大量的实验验证，再进行中试放大，稳定生产20个批次后得到此工艺。本发 明所述的工艺稳定且收率高。
【主权项】
1. 一种4,4'_二(2-溴乙酰基)联苯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 1) 反应釜中加入二氯甲烷和无水氯化铝，降温后，滴加乙酰氯，加毕，继续滴加联苯的 二氯甲烷溶液； 2) 滴加结束后，升温进行傅克反应，反应结束后加水，浓缩，结晶干燥得到产品4.4-二 乙酰基联苯； 3 )向乙酸中加入4.4-二乙酰基联苯，再加入溴素，进行取代反应； 4)反应结束后过滤，浓缩结晶得到产品4,4'_二(2-溴乙酰基)联苯。2. 根据权利要求1所述的一种4,4'_二（2-溴乙酰基)联苯的合成方法，其特征在于，步 骤1)中，联苯和乙酰氯的摩尔比为1:7-8。3. 根据权利要求1所述的一种4,4'_二（2-溴乙酰基)联苯的合成方法，其特征在于，步 骤1)中，联苯和无水氯化铝的重量比为2.5:1-1.2。4. 根据权利要求1所述的一种4,4'_二（2-溴乙酰基)联苯的合成方法，其特征在于，步 骤1)中，乙酰氯的滴加速度为7mL/min。5. 根据权利要求1所述的一种4,4'_二（2-溴乙酰基)联苯的合成方法，其特征在于，步 骤1)中，联苯的二氯甲烷溶液中联苯与二氯甲烷的质量比为1:2,联苯的二氯甲烷溶液的滴 加速度为37.5-75kg/h。6. 根据权利要求1所述的一种4,4'_二（2-溴乙酰基)联苯的合成方法，其特征在于，步 骤2)中傅克反应的反应温度为35-40°C，反应时间为15h。7. 根据权利要求1所述的一种4,4'_二（2-溴乙酰基)联苯的合成方法，其特征在于，步 骤3)中取代反应的反应温度为5-20 °C，反应时间为12h。8. 根据权利要求1所述的一种4,4'_二（2-溴乙酰基)联苯的合成方法，其特征在于，步 骤3 )中溴素的加入量是4.4-二乙酰基联苯的2-3.5摩尔倍数。
【文档编号】C07C45/63GK105967990SQ201610523770
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年7月5日
【发明人】李钢, 吴法浩, 高仰哲
【申请人】南京红杉生物科技有限公司