自交联醛化纳米细菌纤维素功能性多孔材料及制备方法
【专利摘要】一种自交联醛化纳米细菌纤维素多孔材料及制备方法，所述材料包括：细菌纤维素、多糖或多肽、抑菌剂、发泡剂。制备方法包括将多糖或多肽溶解并搅拌形成溶液，并向溶液中加入一定量弥散的醛基化细菌纤维素、一定量的抑菌剂(或抑菌溶胶)和一定量的发泡剂，通过搅拌使得气泡均匀存在于混合溶液后，倒入模具，对样品进行急冷，然后将样品置于真空冷冻干燥机中，经真空干燥，制成自交联可降解多糖或多肽复合醛化纳米细菌纤维素功能性多孔材料。本发明除了具有多孔材料固有的良好力学性能外，还具有生物相容性好、干态润湿速率快、与皮肤贴附性良好且具有抑菌功能等优点，可作为各种医用创面修复材料、多功能伤口敷料、新型组织工程支架等使用。
【专利说明】
自交联醛化纳米细菌纤维素功能性多孔材料及制备方法
技术领域
[0001]本发明涉及应用于医用止血，生物抑菌，创面修复，组织工程多孔支架等诸多领域的自交联可降解醛化纳米细菌纤维素功能性多孔材料，尤其涉及一种生物相容性、通透性好，可降解并有良好皮肤贴附性的快速局部止血抑菌、降低创口感染率并通过自交联具备良好机械强度的醛化纳米细菌纤维素功能性多孔材料及其制备方法。
【背景技术】
[0002]多孔材料是以固体介质作为材料而基体内部有无数气孔的微孔材料，也可以看成是气体为填料的复合材料。近年来作为伤口敷料，创面修复材料，组织工程中可供细胞进行生命活动的支架材料，在药学与生物医学领域的应用受到了广泛的关注。应用于生物体系的多孔材料须满足如下要求:具有良好的生物相容性、细胞相容性和吸湿性，能吸收伤口渗出液、抗菌，止血、可加快伤口的愈合，除应满足一般创面修复材料或敷料的基本要求，如无毒外，还应利于细胞增殖，维持细胞正常功能的表达;作为生物降解性支架材料，在完成支架作用后应能在人体酶的作用下降解，降解产物应对细胞无毒害作用；医用多孔材料应具有三维的立体结构，较高的孔隙率，因为这种结构可提供宽大的表面积和空间，利于细胞生长和繁殖，细胞外基质沉积，营养物质和氧气进出，代谢产物排出，以及血管和神经长入;多孔材料还应具有良好的可塑性，可预先制成一定形状，并具有一定的机械强度。
[0003]细菌纤维素(BC)是一种天然的生物高聚物，具有良好的生物活性、降解性、高结晶度、高纯度、高持水性、超细纳米纤维网络、高抗张强度和弹性模量等许多独特的物理、化学和机械性能，在生物医用材料领域有着广阔的应用前景。但是，细菌纤维素本身没有抗菌、止血性能，对伤口愈合的促进效果不够理想。将细菌纤维素进行氧化，使得细菌纤维素分子2，3为C-C键断裂，氧化成为醛基，研究表明醛基化后的细菌纤维素具有良好生物相容性和力学性能，对其应用至关重要。同时，醛基化细菌纤维素由于含有大量醛基，能够取代许多有毒醛类交联剂，如甲醛、戊二醛等，与多聚糖分子发生自交联反应，提升机械强度和稳定性。
[0004]多糖及多肽具有优异的生物相容性、可降解性，在酶的作用下降解为可吸收的低聚糖或氨基酸。多糖材料如壳聚糖，氨基多糖等能用于伤口愈合中的性质包括生物相容性，生物降解性，止血活性，抗曲折能力以及加速伤口愈合的能力。而多肽类材料如聚氨基酸，聚赖氨酸，聚谷氨酸等，具有许多优异的性能如良好的水溶性，粘合性，生物降解，不含毒性等，既取自天然资源又可以大量取用，对于组织再生来说是一种非常有前景的材料。目前已公开的专利文献中，有专利将氨基多糖用甲醛或戊二醛交联成多孔材料;或是采用羧甲基壳聚糖加甘油后，用环保型离子交换剂交联成多孔材料后冷冻干燥而成的生产工艺。这些工艺所生产出的产品均使用了交联剂，使多糖类多孔材料力学性能得到提高，但交联剂残留对人体有一定的毒性，而不发泡成多孔材料又不能具备良好的性能。还有专利公开了一种细菌纤维素/壳聚糖复合海绵敷料，将细菌纤维素条体与壳聚糖溶液混合，制成的多孔材料由于没有化学交联反应，所得产品各项性能较差;另外，采用细菌纤维素条体与壳聚糖溶液混合，细菌纤维素分散不均匀，制得的多孔材料存在缺陷，不同部分性能差异较大。
[0005]以上公布的涉及多糖、多肽或细菌纤维素多孔材料的专利文献中，多孔材料的吸湿、止血、抑菌性能有待提高;使用了交联剂，其残留对人体有一定的毒性;通透性，皮肤粘附性较差，易脱落。在生物医用领域，急需吸湿，抗粘连，有良好皮肤粘附性并且抑菌、抗感染的创面修复材料以及通透性、生物相容性好，可降解并具备一定强度的新型组织工程支架材料。
【发明内容】
[0006]本发明提供一种原料种类少、制备工艺简单、制备周期短，生产成本低廉，同时具有良好三维连通多孔结构、良好持水性、生物相容性，并可降解的多糖或多肽复合的醛化纳米细菌纤维素多孔材料。该多孔材料质地柔软，具备一定抗拉压强度，适合做组织工程支架，起到支撑作用;也可作为创面修复材料，起到抗菌、止血作用。本发明将弥散后的醛基化纳米细菌纤维素与多糖或多肽溶液混合，醛基化细菌纤维素可以与多糖或多肽发生自交联反应，这种自交联反应不但排除了有毒交联剂对人体的伤害，还增强了多孔材料的持水、通透性及机械强度。另外，本发明可采用多种类型抗菌剂与多孔材料复合，使其针对不同环境具有优异的长效稳定抗菌性能。本发明可在较宽范围内调节多孔材料的孔隙率、强度、持水率等物理性能指标，满足不同应用领域对产品性能的不同要求。
[0007]一种多糖或多肽复合醛化纳米细菌纤维素的功能性多孔材料，其特征在于所述材料具有自交联可降解功能，原料包括多糖或多肽、发泡剂、细菌纤维素及其衍生物、氧化剂、抑菌剂或抑菌溶胶;各物料用量按重量百分比计为:多糖或多肽5 %?8 %，细菌纤维素及其衍生物6%?10%，抑菌剂或抑菌溶胶4%?8%，发泡剂0.3%?0.6%，余量为水。
[0008]所述的发泡剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、压缩空气中的一种或多种。
[0009]所述的细菌纤维素为醛化纳米细菌纤维素或弥散的醛化纳米细菌纤维素。
[0010]所述的抑菌剂或抑菌溶胶为无机抗菌剂、光催化抗菌剂和银系抗菌剂中的一种。
[0011]如上所述多糖或多肽复合醛化纳米细菌纤维素功能性多孔材料的制备方法，技术方案如下:
[0012]将一定量的多糖或多肽在溶剂中溶解均匀，向其中加入弥散后的醛基化细菌纤维素、抑菌剂与发泡剂，在室温下搅拌，待细菌纤维素在混合溶液中分散均匀后倒入模具，将混合液进行急冷，真空干燥一定时间，形成多孔材料。再将样品洗涤，干燥后，裁剪成合适的尺寸形状，即得到目标产品。
[0013]具体制备工艺为:
[0014]步骤一、多糖或多肽溶液的配制
[0015]取一定量的多糖或多肽复合溶解到适当溶剂中，配成多糖或多肽溶液。将溶液置于磁力搅拌机上，低速搅拌至溶解均匀，超声波分散30min后，置于恒温恒湿箱中静置2?4h消泡。
[0016]步骤二、纳米细菌纤维素的预处理
[0017]将纳米细菌纤维素浸泡于0.lmol/L的NaOH溶液中，80?90°C下煮沸90?120min，用蒸馏水多次冲洗，然后通过紫外线消毒;将消毒后的纳米细菌纤维素用蒸馏水浸泡2?4次，用PH试纸轻压膜测PH值，控制纳米细菌纤维素PH值为7.2;
[0018]步骤三、纳米细菌纤维素的弥散化
[0019]称取湿重占体系总质量6%?10%的上述纳米细菌纤维素于一定量的去离子水中，用高速分散机均匀分散，得到弥散化的纳米细菌纤维素，置于离心管中进行离心。
[0020]步骤四、纳米细菌纤维素醛基化及抑菌剂、发泡剂的添加
[0021]取一定量弥散后的纳米细菌纤维素浸泡于浓度为0.02?0.lOmol/L高碘酸钠溶液中，溶液温度控制在20?30°C。将混合液迅速置于避光处自然反应。纳米细菌纤维素经氧化后形成醛基，将醛基化的纳米细菌纤维素用蒸馏水清洗2?4次。离心后再放入多糖或多肽溶液中混合低速搅拌均匀，多糖或多肽与弥散的醛基化纳米细菌纤维素发生自交联反应。搅拌5?lOmin，加入占体系总质量4%?8%的抑菌剂或抑菌溶胶，低速搅拌使颗粒溶解均匀;加入0.3 %?0.6 %的发泡剂，迅速调高搅拌转速，搅拌直至得到粘稠溶液。
[0022]步骤五、自交联可降解多糖或多肽复合醛化纳米细菌纤维素功能性多孔材料成型
[0023]把步骤四中得到的粘稠溶液注入模具中，将溶液急冷后，迅速置于真空冷冻干燥机，真空冷冻干燥后，将多孔材料从模具中取出，用去离子水洗涤2?5次，并在超声清洗槽中进行超声清洗。干燥后裁剪成合适的形状，置于25°C恒温恒湿箱中，得到自交联可降解多糖或多肽复合醛化纳米细菌纤维素功能性多孔材料成品。
[0024]与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果
[0025]1、本发明所获得的自交联可降解多糖或多肽复合醛化纳米细菌纤维素功能性多孔材料，醛基化的细菌纤维素与多糖或多肽发生自交联反应，不但可以避免使用常用化学交联剂对人体造成毒性，还能通过自交联提高材料的吸湿、持水性能、机械强度以及通透性。
[0026]2、本发明所获得的自交联可降解多糖或多肽复合醛化纳米细菌纤维素功能性多孔材料，具有优异的生物相容性和细胞亲和性，与皮肤具有良好的贴附性，并且具有局部快速止血、抗粘连的效果。
[0027]3、本发明所获得自交联可降解多糖或多肽复合醛化纳米细菌纤维素功能性多孔材料，采用天然生物大分子，在酶的作用下可降解，降解产物对细胞无毒害作用且能被生物体吸收。
[0028]4、本发明所获得的自交联可降解多糖或多肽复合醛化纳米细菌纤维素功能性多孔材料，具有优异的抑菌能力，可以实现对多种细菌的显著抑菌效果，提高了作为抗菌剂的应用范围。
[0029]5、利用发泡剂，采用机械搅拌的方法起泡，并且通过添加不同量的醛基化纳米细菌纤维素与多糖或多肽发生交联反应，实现多孔材料孔径大小可控，孔隙率可控;并可通过调整模具的形状或对样品进行裁剪，满足不同实际需求。
【附图说明】
[0030]图1为醛基化纳米细菌纤维素化学结构示意图
【具体实施方式】
[0031]以下结合具体实施案例进一步阐述本发明。应理解为，这些实施案例仅仅用于说明本发明而不是用于限制本发明的范围。此外应理解，本领域的技术人员在阅读了本发明讲授的内容之后，对本发明所做各种等价形式之改动，同样落入本申请权利要求书所要求的范围之内。
[0032]实施例1
[0033]步骤一、取一定量的壳聚糖溶解于醋酸溶液中，配成壳聚糖质量分数为5%的壳聚糖溶液。将溶液置于磁力搅拌机上，低速搅拌至壳聚糖溶解均匀，超声波分散30min后，置于恒温恒湿箱中静置消泡。
[0034]步骤二、将片状纳米细菌纤维素浸泡于0.lmol/L的NaOH溶液中，90°C下煮沸120min，用蒸馏水多次冲洗，然后通过紫外线消毒;将消毒后的纳米细菌纤维素用蒸馏水浸泡2?4次，用PH试纸轻压膜测PH值，控制纳米细菌纤维素PH值为7.2;
[0035]步骤三、称取一定量的上述纳米细菌纤维素于一定量的去离子水中，用高速分散机均匀分散，得到弥散化的纳米细菌纤维素，置于离心管中进行离心。取一定量弥散化的纳米细菌纤维素浸泡于浓度为0.02mol/L高碘酸钠溶液中，溶液温度控制在25°C。将混合液迅速置于避光处自然反应。纳米细菌纤维素经氧化后形成醛基，将醛基化的纳米细菌纤维素用蒸馏水清洗2?4次。
[0036]步骤四、称取湿重占体系总质量6%的上述弥散后的醛基化纳米细菌纤维素，放入壳聚糖溶液中混合低速搅拌均匀，壳聚糖与醛基化纳米细菌纤维素发生交联反应。搅拌后加入占体系总质量6%的T12颗粒，低速搅拌使颗粒溶解均匀;加入0.4%的碳酸氢钠，迅速调高搅拌转速搅拌发泡，直至得到粘稠状溶液。
[0037]步骤五、把步骤四中得到的粘稠溶液注入模具中，用液氮将溶液急冷后，迅速置于真空冷冻干燥机，真空冷冻干燥后，将形成的多孔材料从模具中取出，用去离子水洗涤2?5次，并在超声清洗槽中进行超声清洗。干燥后裁剪成合适的形状，置于25°C恒温恒湿箱中，得到自交联可降解醛化纳米细菌纤维素/壳聚糖功能性多孔材料成品。
[0038]实施例2
[0039]步骤一、取一定量的氨基多糖溶解于酸溶液中，配成壳聚糖质量分数为6%的氨基多糖溶液。将溶液置于磁力搅拌机上，低速搅拌至氨基多糖溶解均匀，超声波分散30min后，置于恒温恒湿箱中静置消泡。
[0040]步骤二、将片状纳米细菌纤维素浸泡于0.lmol/L的NaOH溶液中，90°C下煮沸120min，用蒸馏水多次冲洗，然后通过紫外线消毒;将消毒后的纳米细菌纤维素用蒸馏水浸泡2?4次，用PH试纸轻压膜测PH值，控制纳米细菌纤维素PH值为7.2;
[0041]步骤三、称取一定量的上述纳米细菌纤维素于一定量的去离子水中，用高速分散机均匀分散，得到弥散化的纳米细菌纤维素，置于离心管中进行离心。取一定量弥散化的纳米细菌纤维素浸泡于浓度为0.06mol/L高碘酸钠溶液中，溶液温度控制在25°C。将混合液迅速置于避光处自然反应。纳米细菌纤维素经氧化后形成醛基，将醛基化的纳米细菌纤维素用蒸馏水清洗2?4次。
[0042]步骤四、称取湿重占体系总质量8%的上述弥散的醛基化纳米细菌纤维素放入氨基多糖溶液中混合低速搅拌均匀，氨基多糖与片状醛基化纳米细菌纤维素发生自交联反应。搅拌5?1min后加入占体系总质量5 %的纳米银溶液(溶胶)，低速搅拌2?5min;加入
0.3%碳酸钙，迅速调高搅拌转速搅拌6?15min，直至得到粘稠液体。
[0043]步骤五、把步骤四中得到的粘稠液体注入模具中，用冰箱冷冻后，迅速置于真空冷冻干燥机，真空冷冻干燥后，将形成的多孔材料从模具中取出，用去离子水洗涤2?5次，并在超声清洗槽中进行超声清洗。干燥后裁剪成合适的形状，置于25°C恒温恒湿箱中，得到自交联可降解醛化纳米细菌纤维素/氨基多糖功能性多孔材料成品。
[0044]实施例3
[0045]步骤一、取一定量的聚赖氨酸溶解于水溶液中，配成聚赖氨酸质量分数为8%的聚赖氨酸溶液。将溶液置于磁力搅拌机上，低速搅拌至聚赖氨酸溶解均匀，超声波分散30min后，置于恒温恒湿箱中静置消泡。
[0046]步骤二、将纳米细菌纤维素浸泡于0.lmol/L的NaOH溶液中，80?90°C下煮沸120min，用蒸馏水多次冲洗，然后通过紫外线消毒;将消毒后的纳米细菌纤维素用蒸馏水浸泡2?4次，用PH试纸轻压膜测PH值，控制纳米细菌纤维素PH值为7.2;
[0047]步骤三、称取一定量的上述纳米细菌纤维素于一定量的去离子水中，用高速分散机均匀分散，得到弥散化的纳米细菌纤维素，置于离心管中进行离心。取一定量弥散化的纳米细菌纤维素浸泡于浓度为0.08mol/L高碘酸钠溶液中，溶液温度控制在25°C。将混合液迅速置于避光处自然反应。纳米细菌纤维素经氧化后形成醛基，将醛基化的纳米细菌纤维素用蒸馏水清洗2?4次。
[0048]步骤四、称取湿重占体系总质量10%的上述弥散后的醛基化纳米细菌纤维素放入聚赖氨酸溶液中混合低速搅拌均匀，聚赖氨酸与弥散的醛基化纳米细菌纤维素发生自交联反应。搅拌5?1min，加入占体系总质量7 %的季铵盐溶液，低转速搅拌5min ；加入0.6 %碳酸钠，迅速调高搅拌转速搅拌1min，直至得到粘稠液体。
[0049]步骤五、把步骤四中得到的粘稠液体注入模具中，用液氮将溶液急冷后，迅速置于真空冷冻干燥机，真空冷冻干燥后，将形成的多孔材料从模具中取出，用去离子水洗涤2?5次，并在超声清洗槽中进行超声清洗。干燥后裁剪成合适的形状，置于25°C恒温恒湿箱中，得到自交联可降解醛化纳米细菌纤维素/聚赖氨酸功能性多孔材料成品。
[0050]实施例4
[0051]步骤一、取一定量的聚氨基酸溶解于水溶液中，配成质量分数为7%的聚氨基酸溶液。将溶液置于磁力搅拌机上，低速搅拌至聚氨基酸溶解均匀，超声波分散30min后，置于恒温恒湿箱中静置消泡。
[0052]步骤二、将纳米细菌纤维素浸泡于0.lmol/L的NaOH溶液中，80?90°C下煮沸120min，用蒸馏水多次冲洗，然后通过紫外线消毒;将消毒后的纳米细菌纤维素用蒸馏水浸泡2?4次，用PH试纸轻压膜测PH值，控制纳米细菌纤维素PH值为7.2;
[0053]步骤三、称取一定量的上述纳米细菌纤维素于一定量的去离子水中，用高速分散机均匀分散，得到弥散化的纳米细菌纤维素，置于离心管中进行离心。取一定量弥散化的纳米细菌纤维素浸泡于浓度为0.lmol/L高碘酸钠溶液中，溶液温度控制在25°C。将混合液迅速置于避光处自然反应。纳米细菌纤维素经氧化后形成醛基，将醛基化的纳米细菌纤维素用蒸馏水清洗2?4次。
[0054]步骤四、称取湿重占体系总质量7%的上述醛基化纳米细菌纤维素放入聚氨基酸溶液中混合低速搅拌均匀，聚氨基酸与弥散的醛基化纳米细菌纤维素发生自交联反应。搅拌5?1min，加入占体系总质量6 %的纳米氧化锌粉末，低转速搅拌5min，使颗粒溶解均勾；迅速调高搅拌转速，同时不断通入压缩空气，直至得到粘稠状液体。
[0055]步骤五、把步骤四中得到的粘稠液体注入模具中，用冰箱冷冻后，迅速置于真空冷冻干燥机，真空冷冻干燥后，将形成的多孔材料从模具中取出，用去离子水洗涤2?5次，并在超声清洗槽中进行超声清洗。干燥后裁剪成合适的形状，置于25°C恒温恒湿箱中，得到自交联可降解醛化纳米细菌纤维素/聚氨基酸功能性多孔材料成品。
【主权项】
1.一种自交联醛化纳米细菌纤维素功能化多孔材料，其特征在于所述材料具有自交联可降解功能，原料包括多糖或多肽、发泡剂、细菌纤维素及其衍生物、氧化剂、抑菌剂或抑菌溶胶;各物料用量按重量百分比计为:多糖或多肽5%?8%，细菌纤维素及其衍生物6%?10%，抑菌剂或抑菌溶胶4%?8%，发泡剂0.3%?0.6%，余量为水。2.根据权利要求1所述的醛化纳米细菌纤维素功能性多孔材料，其特征在于所述的发泡剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、压缩空气中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的醛化纳米细菌纤维素功能性多孔材料，其特征在于所述的细菌纤维素为醛化纳米细菌纤维素或弥散的醛化纳米细菌纤维素。4.根据权利要求1所述的醛化纳米细菌纤维素功能性多孔材料，其特征在于所述的抑菌剂或抑菌溶胶为无机抗菌剂、有机抗菌剂、光催化抗菌剂和银系抗菌剂中的一种。5.根据权利要求1所述的醛化纳米细菌纤维素功能性多孔材料的制备方法，其特征在于，将一定量的多糖或多肽溶解均匀，向其中加入弥散后的醛基化细菌纤维素、抑菌剂与发泡剂，在室温下搅拌，待细菌纤维素在混合溶液中分散均匀后倒入模具，将混合液进行急冷，真空干燥一定时间，形成多孔材料;再将样品洗涤，干燥后，裁剪成合适的尺寸形状，即得到目标产品； 具体制备工艺为: 步骤一、多糖或多肽溶液的配制 取一定量的多糖或多肽溶解于酸溶液或水溶液中，配成多糖或多肽质量分数为5%?8%溶液;将溶液置于磁力搅拌机上，低速搅拌至溶解均匀，超声波分散30min后，置于恒温恒湿箱中静置2?4h消泡； 步骤二、纳米细菌纤维素的预处理 将纳米细菌纤维素浸泡于NaOH溶液中煮沸一定时间，用蒸馏水多次冲洗，然后通过紫外线消毒;将消毒后的纳米细菌纤维素用蒸馏水浸泡，用PH试纸轻压膜测PH值，控制纳米细菌纤维素PH值； 步骤三、纳米细菌纤维素的弥散化 称取湿重占体系总质量6%?10%的上述纳米细菌纤维素于一定量的去离子水中，用高速分散机均匀分散，得到弥散化的纳米细菌纤维素，置于离心管中进行离心； 步骤四、纳米细菌纤维素醛基化及抑菌剂、发泡剂的添加 取一定量弥散后的纳米细菌纤维素浸泡于一定温度的高碘酸钠溶液中；将混合液迅速置于避光处自然反应;纳米细菌纤维素经氧化后形成醛基，将醛基化的纳米细菌纤维素用蒸馏水清洗2?4次;离心后再放入多糖或多肽溶液中低速混合搅拌均匀，多糖或多肽与弥散的醛基化纳米细菌纤维素发生自交联反应;搅拌5?1min，加入占体系总质量4%?8%的抑菌剂或抑菌溶胶，低速搅拌使颗粒溶解均匀;加入0.3 %?0.6%的发泡剂，迅速调高搅拌转速，搅拌直至得到粘稠溶液； 步骤五、自交联可降解醛化纳米细菌纤维素/壳聚糖功能性多孔材料成型把步骤四中得到的粘稠溶液注入模具中，将溶液急冷后，迅速置于真空冷冻干燥机，真空冷冻干燥后，将多孔材料从模具中取出，用去离子水洗涤2?5次，并在超声清洗槽中进行超声清洗;干燥后裁剪成合适的形状，置于25°C恒温恒湿箱中，得到自交联可降解醛化纳米细菌纤维素功能性多孔材料成品。6.根据权利要求5所述的醛化纳米细菌纤维素功能性多孔材料的制备方法，其特征在于，步骤二所述NaOH溶液浓度为0.lmol/L，煮沸温度80?90°C，煮沸时间90?120min，蒸馏水浸泡次数2?4次，控制纳米细菌纤维素PH值为7.2。7.根据权利要求5所述的醛化纳米细菌纤维素/壳聚糖功能性多孔材料的制备方法，其特征在于，步骤四高碘酸钠溶液浓度为0.02?0.1OmoI/L，溶液温度控制在20?30°C。
【文档编号】C08K5/19GK106084302SQ201610374542
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年5月31日
【发明人】郑裕东, 王岩森, 梁春永, 芦海洋, 谢亚杰, 王彩
【申请人】北京科技大学