膜及制造方法
【专利摘要】本发明公开了一种柔性体，所述柔性体包括具有第一表面和相对的第二表面的聚合物膜。所述聚合物膜具有从所述第一表面延伸到所述第二表面的多个孔以及从所述第一表面突起的多个升高唇缘，使得所述多个孔中的每一个被所述多个升高唇缘中的一个围绕。本发明公开了一种制备聚合物膜的方法，所述方法包括将聚合物溶液置于具有从模具的底部延伸的多个突起的单面模具中，其中所述聚合物溶液的特征在于抑制所述聚合物无外力流遍所述模具的粘度；促动所述聚合物溶液围绕所述多个突起中的每一个；以及固化所述聚合物溶液。
【专利说明】膜及制造方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2011年12月28日提交的名称为“Films and Methods ofManufacture”的美国临时专利申请N0.61/580, 679的权益,该临时专利申请据此以引用的方式全文并入。
【背景技术】
[0003]本发明整体涉及膜(例如聚合物膜)及制造方法，并在至少一些实施例中涉及用于医疗用途的穿孔膜及制造方法。
【发明内容】
[0004]在一个实施例中，存在一种柔性体，该柔性体包含具有第一表面和相对的第二表面的膜(例如聚合物膜)，该膜具有从第一表面延伸到第二表面的多个孔以及从第一表面突起的多个升高唇缘，使得多个孔中的每一个被多个升高唇缘中的一个围绕。在一个优选实施例中，膜由聚合材料(即聚合物膜)构成。在一个实施例中，聚合物膜包含生物吸收性聚合物。在一个实施例中，生物吸收性聚合物包含选自以下的重复单元=L-乳酸、D-乳酸、L-丙交酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、内酯、内酰胺、三亚甲基碳酸酯、环状碳酸酯、环醚、对二氧环己酮、β -羟基丁酸、β -羟基丙酸、β -羟基戊酸，以及它们的组合。在一个实施例中，生物吸收性聚合物包含选自以下的重复单元:L-乳酸、D-乳酸、L-丙交酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、对二氧环己酮，以及它们的组合。在一个实施例中，生物吸收性聚合物是乙交酯、三亚甲基碳酸酯、丙交酯和己内酯的共聚物。
[0005]在一个实施例中，第一表面包括在所述多个升高的突起唇缘之间延伸的邻接平面部分。在一个实施例中，所述多个升高的突起唇缘各自具有比邻接平面部分高约0.1mm至约1.0mm的外边缘。在一个实施例中，聚合物膜包含多种离散的洗脱药物组分，并且其中聚合物膜被配置成在植入柔性体后在不同时间段洗脱所述多种离散的药物组分。在另一个实施例中，柔性体包含被配置成将聚合物膜形成鞘管的至少一个接缝。在一个实施例中，聚合物膜在第一平面方向上具有第一拉伸强度并在垂直于第一平面方向的第二平面方向上具有第二拉伸强度，其中第一拉伸强度基本上等于第二拉伸强度。在一个实施例中，聚合物膜具有不大于0.06mm的标称厚度。在一个实施例中，第一表面具有不同于第二表面的第二触感的第一触感。
[0006]在另一个实施例中，存在一种制备聚合物膜的方法，包括:将聚合物溶液置于具有从模具底部延伸的多个突起的单面模具中，其中该聚合物溶液的特征在于抑制聚合物无外力流遍模具的粘度；促动聚合物溶液围绕所述多个突起中的每一个；以及固化聚合物溶液。在一个实施例中，模具包括延伸高度基本上等于所述多个突起中的每一个的高度的围型体(perimeter form)。在一个实施例中，促动包括拉引促动装置(诸如刀片、条、橡皮扫帚或辊)横跨围型体和所述多个突起，以迫使聚合物溶液围绕所述多个突起流动并流遍模具，使得聚合物溶液具有基本上均匀的厚度。在一个实施例中，突起中的每一个的外表面在拉引后基本上不含聚合物溶液。在一个实施例中，放置步骤包括将聚合物溶液沉积在模具中，使得聚合物溶液的一部分在围型体和突起的高度以上。
[0007]在一个实施例中，固化聚合物溶液包括减小聚合物溶液的厚度。在一个实施例中，固化聚合物溶液包括围绕所述多个突起中的每一个形成固化聚合物的弯月面。在一个实施例中，从模具的底部到所述多个突起中的每一个的顶部的距离小于约0.3mm。在一个实施例中，聚合物溶液包含药物。在一个实施例中，聚合物溶液通过在低于90°C的温度下混合溶齐U、聚合物和药物而形成。在一个实施例中，围型体限定总模具面积，并且所述多个突起限定总模具面积的至少约15%的面积。在另一个实施例中，该方法包括将药物洗脱膜从模具剥离。
[0008]在一个实施例中，聚合物溶液包括可交联的预聚物溶液。在一个实施例中，固化步骤包括通过向聚合物溶液施加UV辐射、温度改变、聚合催化剂、可溶性交联剂或它们的组合而交联聚合物。在一个实施例中，聚合物溶液包括离散的药物单元。在一个实施例中，聚合物溶液包含第一溶剂和聚合物，并且固化步骤包括将聚合物溶液暴露于第二溶剂，在第二溶剂中，第一溶剂是可溶的并且聚合物和药物是不可溶的，使得将第一溶剂至少基本上从聚合物溶液中移除，并且该聚合物固化以包含药物。
【专利附图】
【附图说明】
[0009]上文的概述以及下文的聚合物膜及制造方法的实施例的【具体实施方式】在结合示例性实施例的附图阅读时将更好地理解。然而应当理解，本发明不限于所示的精确布置方式和工具。
[0010]在附图中:
[0011]图1A是根据本发明的示例性实施例的膜(在此情况下为聚合物膜)的一部分的放大透视示意图；
[0012]图1B是根据本发明的示例性实施例的聚合物膜的孔的60倍放大照片；
[0013]图2是由图1B的聚合物膜形成的三个示例性鞘管与相应植入式医疗装置结合的顶视图；
[0014]图3A是根据本发明的示例性实施例的模具的一部分的透视照片；
[0015]图3B是图3A的模具的顶部平面图；
[0016]图3C是沿着图3B中的线C-C截取的图3B的模具的横截面侧视图；
[0017]图3D是在图3B中所示的模具的放大角落截面图；
[0018]图3E是沿着线B-B截取的图3D中所示的模具的放大截面图；
[0019]图3F是图3A的模具的放大透视照片；
[0020]图3G是根据本发明的另一示例性实施例的模具的放大透视照片；
[0021]图4A是添加了聚合物的图3A的模具的示意性侧向截面图；
[0022]图4B是图4A中所示的模具的示意性侧向截面图，示出了将聚合物拉引横跨模具的拉引装置；
[0023]图4C是图4A中所示的模具的示意性侧向截面图，示出了在被拉引横跨模具并固化以形成聚合物膜后的聚合物；
[0024]图5是根据本发明的示例性实施例的自动化浇铸设备的透视图；
[0025]图6是图5的自动化浇铸设备的透视图，示出了添加到模具的聚合物；
[0026]图7是图5的自动化浇铸设备的透视图，示出了拉引聚合物横跨模具的拉引装置；
[0027]图8是添加到根据本发明的另一示例性实施例的模具的聚合物的透视图；
[0028]图9是图8的模具的透视图，示出了拉引聚合物横跨模具的拉引装置；
[0029]图10是图8的模具的透视图，示出了从模具移除的聚合物膜；
[0030]图1lA是使用以第一构型所示的图1的聚合物膜形成的鞘管的顶部平面图；
[0031]图1lB是使用以第二构型所示的图1的聚合物膜形成的鞘管的顶部平面图；
[0032]图1lC是使用以第三构型所示的图1的聚合物膜形成的鞘管的顶部平面图；
[0033]图1lD是使用以第四构型所示的图1的聚合物膜形成的鞘管的顶部平面图；
[0034]图1lE是在图1lD中的圆圈B内的区域；
[0035]图1lF是诸如图1IA-1ID所示的那些的鞘管的接缝的放大视图；
[0036]图12是根据本发明的示例性实施例的聚合物膜的屈服应力图；
[0037]图13是根据本发明的示例性实施例的聚合物膜的屈服应变图；
[0038]图14是曲线图，示出了当将根据本发明的示例性实施例的套管置于盐水溶液中时药物随着时间的释放速率；
[0039]图15是根据本发明的示例性实施例的聚合物膜的体外质量损失图；并且
[0040]图16是根据本发明的示例性实施例的聚合物膜的体外分子量损失图。
【具体实施方式】
[0041]在整形外科或创伤手术中，感染是一大挑战。虽然有诸如无菌操作和消毒的预防措施，但是手术部位仍是局部病原体的进入部位使得变成有毒力的并引起感染。
[0042]用诸如抗生素的药物涂布植入式装置对于减少感染已是有效的。然而，鉴于植入体和其他医疗装置的大数量、尺寸和形状，对每一装置提供涂层的监管、经济和物流负担是庞大的。若考虑在涂层中使用另外的药物诸如止痛药、抗肿瘤剂和生长促进物质，则该问题会更严重。
[0043]本发明的实施例涉及改进的穿孔聚合物膜及其新型浇铸制造方法。在一些实施例中，膜与植入式医疗装置一同使用，但是膜可用于任何应用。
[0044]现存的形成穿孔膜的商业方法通常涉及形成固体膜的第一步骤，然后在膜中钻孔或切孔的第二步骤。本文所述的实施例的至少一些中的优点在于:在形成膜的同时，形成膜的孔或穿孔。这在以下情况中可以是有用的:当形成的聚合物膜极薄并且因随后的处理或加工而存在损坏的风险时，或当膜的厚度和/或强度使其难以通过传统方法钻孔或切割而不损坏该膜时。这种方法在以下情况中也可以是有利的:当聚合物溶液包含可受随后的切割或穿孔步骤损坏的药物或其他活性剂时。
[0045]本发明的实施例也可用于制备大量的浇铸膜，诸如那些被认为太小而不能通过传统方法(通常为设计用于大量制备的连续方法)经济地制备的膜。本发明的至少一些实施例的额外优点在于:在浇铸片材中形成的穿孔可具有复杂的形状。本发明的至少一些实施例的另一优点在于:膜的至少一侧可被形成为具有不平的表面，其在一些实施例中增加摩擦并给予改善的触感。本发明的这些优点以及其他优点在下文更详细地说明。
[0046]详细参考附图，其中相同的附图标记在全文中表示相同的元件，在图1A和IB中示出了根据本发明的示例性实施例的通常标为10的聚合物膜和通常标为18的模具。
[0047]参考图1A的实施例，膜10 (例如聚合物膜)是具有第一表面1a和相对的第二表面1b的柔性体。
[0048]在一个实施例中，膜10可由单个生物相容性材料薄片形成。在一个实施例中，膜10由两个或更多个片材材料构成。在一个优选实施例中，生物相容性材料是生物吸收性的。在与医疗装置12(参见图2) —起使用的实施例中，膜10在一些实施例中当植入体内时将随着时间溶解并被患者吸收，使得仅留下医疗装置12(诸如，如果医疗装置12并非也由生物吸收性材料制成)。医疗装置12在其他实施例中也可由生物吸收性材料制成，在此情况下，医疗装置12和膜10最后将溶解。在一些实施例中，膜10可被配置成以与吸收性医疗装置12不同的速率(例如更快或更慢的速率)吸收。
[0049]在一些实施例中，生物吸收性膜10比非吸收性筛网更具优势，筛网例如可变得被致密的纤维组织包裹或嵌入其中，或存在与长期外来物暴露相关的其他问题。在一些实施例中，膜10是仅部分可生物吸收的。
[0050]可使用生物吸收性聚合物以便提供具有有限终点的药物(诸如抗生素)的控制释放。抗生素的连续、长期存在通常是不可取的，因为这会形成产生抗生素耐药细菌的条件。在一个实施例中，膜10的完全降解确保药物将在预定的和/或可选的时间完全释放。在一个实施例中，即使在膜10未被完全吸收的情况下，药物释放也可完全释放或基本上完全释放。
[0051]膜10的吸收也可影响和/或控制抗生素在连续释放期中的释放。随着膜降解，例如膜的渗透性可增加，并且可释放出更多的药物。在一些实施例中，所用的聚合物对于柔性的结构而言必须具有相对高的拉伸强度，并能通过溶液浇铸而加工。在一个实施例中，膜10由包含以下四种单体中的一种或多种的共聚物构成:乙交酯、丙交酯、己内酯和三亚甲基碳酸酯。乙交酯可包含在内并可具有使膜10的降解加速的效果。丙交酯也可包含在内并可具有增强膜10的机械强度的效果。己内酯和三亚甲基碳酸酯可使用并可具有增加膜10的柔性的效果。
[0052]在一个实施例中，生物吸收性聚合物包括PLA、PGA、聚己内酯、聚二氧杂环己酮、TMC以及它们的共聚物中的一者或多者。在一个实施例中，生物吸收性聚合物由乙醇酸、己内酯、乳酸和三亚甲基碳酸酯的共聚物制成。在一个实施例中，生物吸收性聚合物由约60%的乙醇酸、约20%的己内酯、约10%的乳酸以及约10%的三亚甲基碳酸酯的共聚物制成。在一个实施例中，生物吸收性聚合物包含选自以下的重复单元=L-乳酸、D-乳酸、L-丙交酯、D-丙交酯、D, L-丙交酯、乙交酯、内酯、内酰胺、三亚甲基碳酸酯、环状碳酸酯、环醚、对二氧环己酮、羟基丁酸、羟基丙酸、羟基戊酸，以及它们的组合。在一个实施例中，生物吸收性聚合物包含选自以下的重复单元:L-乳酸、D-乳酸、L-丙交酯、D-丙交酯、D，L-丙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯、对二氧环己酮，以及它们的组合。在一个实施例中，生物吸收性聚合物是乙交酯、三亚甲基碳酸酯、丙交酯和己内酯的共聚物。另外或替代地，膜10也可包含天然的生物聚合物，诸如藻酸盐、脱乙酰壳多糖、胶原、明胶、透明质酸盐、玉米蛋白等。
[0053]仍参考图1Α，膜10可被配置成具有任何优选的尺寸，包括在第一表面1a与第二表面1b之间而排除在图1A和IB中所示的围绕孔14的升高唇缘14a所测得的厚度h3。在一个实施例中，膜10必须足够薄，使得其不干扰在板12与用于固定的螺钉之间的机械互锁(诸如在将膜限制在板与螺钉之间的情况下)。在一些实施例中，厚度113尽可能最小化。在一个实施例中，选择膜10的厚度，使得膜10的降解不会造成与医疗装置12的连接(诸如板-螺钉构造)的明显松弛。
[0054]在一些实施例中，膜10的厚度h3为约0.05mm。在一些实施例中，膜10的厚度h3为约不大于0.05mm。在一些实施例中，膜10的厚度h3小于约0.05mm。在一些实施例中，膜10的厚度h3为约0.06mm。在一些实施例中，膜10的厚度h3为约0.07mm。在一些实施例中，膜10的厚度h3为约0.08mm。在一些实施例中，膜10的厚度h3为约0.09mm。在一些实施例中，膜10的厚度h3为约0.1mm。在一些实施例中，膜10的厚度h3为约0.2mm。在一些实施例中，膜10的厚度h3为约0.3mm。在一些实施例中，膜10的厚度h3为约0.4mm。在一些实施例中，膜10的厚度h3为约0.5mm。
[0055]在一个实施例中，膜10的厚度113在整个膜10中大致均匀。在一些实施例中，膜10朝着沿外周边的一个或多个边缘渐缩。在一些实施例中，膜10的厚度h3在两个或更多个部分中不同，以控制各区域的强度或药物递送。
[0056]在一些实施例中，膜10必须具有足够的强度以经受机械力，诸如植入、钻孔和螺钉放置。在一个实施例中，膜10在第一平面方向上具有第一拉伸强度并在垂直于第一平面方向的第二平面方向上具有第二拉伸强度，其中第一拉伸强度基本上等于第二拉伸强度。在一个实施例中，膜10具有如下表1-3所列的强度特性。
[0057]表1
[0058]
【权利要求】
1.一种柔性体,包括: 具有第一表面和相对的第二表面的聚合物膜，所述聚合物膜具有从所述第一表面延伸到所述第二表面的多个孔以及从所述第一表面突起的多个升高唇缘，使得所述多个孔中的每一个被所述多个升高唇缘中的一个围绕。
2.根据权利要求1所述的柔性体，其中所述聚合物膜包含生物吸收性聚合物。
3.根据权利要求2所述的柔性体，其中所述生物吸收性聚合物包含选自以下的重复单元:L-乳酸、D-乳酸、L-丙交酯、D-丙交酯、D, L-丙交酯、乙交酯、内酯、内酰胺、三亚甲基碳酸酯、环状碳酸酯、环醚、对二氧环己酮、β -羟基丁酸、β -羟基丙酸、β -羟基戊酸，以及它们的组合。
4.根据权利要求2所述的柔性体，其中所述生物吸收性聚合物包含选自以下的重复单元:L_乳酸、D-乳酸、L-丙交酯、D-丙交酯、D, L-丙交酯、ε -己内酯、三亚甲基碳酸酯、对二氧环己酮，以及它们的组合。
5.根据权利要求2所述的柔性体，其中所述生物吸收性聚合物是乙交酯、三亚甲基碳酸酯、丙交酯和己内酯的共聚物。
6.根据权利要求1所述的柔性体，其中所述第一表面包括在所述多个升高唇缘之间延伸的邻接平面部分。
7.根据权利要求6所述的柔性体，其中所述多个升高唇缘各自具有比所述邻接平面部分高约0.1mm至约1.0mm的外边缘。
8.根据权利要求1所述的柔性体，其中所述聚合物膜包含多种离散的洗脱药物组分，并且其中所述聚合物膜被配置成在植入所述柔性体后在不同时间段洗脱所述多种离散的药物组分。
9.根据权利要求1所述的柔性体，还包括被配置成将所述聚合物膜形成鞘管的至少一个接缝。
10.根据权利要求1所述的柔性体，其中所述聚合物膜在第一平面方向上具有第一拉伸强度并在垂直于所述第一平面方向的第二平面方向上具有第二拉伸强度，其中所述第一拉伸强度基本上等于所述第二拉伸强度。
11.根据权利要求1所述的柔性体，其中所述聚合物膜具有不大于0.06mm的标称厚度。
12.根据权利要求1所述的柔性体，其中所述第一表面具有不同于所述第二表面的第二触感的第一触感。
13.—种制备聚合物膜的方法,包括: 将聚合物溶液置于具有从模具的底部延伸的多个突起的单面模具中，其中所述聚合物溶液的特征在于抑制所述聚合物无外力流遍所述模具的粘度； 促动所述聚合物溶液围绕所述多个突起中的每一个；以及 固化所述聚合物溶液。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述模具包括延伸高度基本上等于所述多个突起中的每一个的高度的围型体。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述促动包括拉引促动装置横跨所述围型体和所述多个突起，以迫使所述聚合物溶液围绕所述多个突起流动并流遍所述模具，使得所述聚合物溶液具有基本上均匀的厚度。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述突起中的每一个的外表面在所述拉引后基本上不含聚合物溶液。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述放置步骤包括将所述聚合物溶液沉积在所述模具中，使得所述聚合物溶液的一部分在所述围型体和所述突起的高度以上。
18.根据权利要求13所述的方法，其中所述聚合物溶液包含药物。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述聚合物溶液通过在低于90°C的温度下混合溶剂、聚合物和所述药物而形成。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述药物包括离散的药物单元。
21.根据权利要求13所述的方法，其中固化所述聚合物溶液包括减小所述聚合物溶液的厚度。
22.根据权利要求13所述的方法，其中固化所述聚合物溶液包括围绕所述多个突起中的每一个形成固化聚合物的弯月面。
23.根据权利要求13所述的方法，其中从所述模具的底部到所述多个突起中的每一个的顶部的距离小于约0.3mm。
24.根据权利要求13所述的方法，其中所述围型体限定总模具面积并且所述多个突起限定所述总模具面积的至少约15%的面积。
25.根据权利要求13所述的方法，还包括将所述药物洗脱膜从所述模具剥离。
26.根据权利要求13所述的方法，其中所述聚合物溶液包括可交联的预聚物溶液。
27.根据权利要求13所述的方法，其中所述固化步骤包括通过向所述聚合物溶液施加UV辐射、温度改变、聚合催化剂、可溶性交联剂或它们的组合而交联所述聚合物。
28.根据权利要求13所述的方法，其中所述聚合物溶液包含第一溶剂和聚合物，并且所述固化步骤包括将所述聚合物溶液暴露于第二溶剂，在所述第二溶剂中，所述第一溶剂是可溶的并且所述聚合物和所述药物是不可溶的，使得所述第一溶剂至少基本上从所述聚合物溶液中移除，并且所述聚合物固化以包含所述药物。
【文档编号】B29C41/00GK104135954SQ201280070872
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2012年12月27日 优先权日:2011年12月28日
【发明者】D.阿姆布鲁斯特, J.德耶, J.乔姆恩, S.科尔 申请人:新特斯有限责任公司