一种盐酸替罗非班的干燥方法与流程

本发明涉及化学制药领域，尤其涉及一种盐酸替罗非班的干燥方法。

背景技术

盐酸替罗非班，tirofibanhydrochloride，化学名：n-(正丁基磺酰基)-o-[4-(4-哌啶基)丁基]-l-酪氨酸盐酸盐一水合物，分子式：c22h36n2o5s·hcl·h2o，分子量495.08。该化合物成盐前的产物-替罗非班是一种非肽类的血小板糖蛋白ⅱb/ⅲa受体的可逆性拮抗剂，具有通过阻止纤维蛋白原与糖蛋白ⅱb/ⅲa结合而达到阻断血小板的交联及血小板聚集的药理活性。

盐酸替罗非班适用于不稳定型心绞痛或非q波心肌梗塞病人等。可以预防心脏缺血事件，同时也适用于冠脉缺血综合征病人进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。盐酸替罗非班因其良好的药理活性，获得越来越多研究者的关注，相应的文献报道较多，主要涉及原料药合成工艺路线的优化，以及制剂处方工艺的改进。目前，关于盐酸替罗非班干燥方法未见报道。

虽然现有技术中对盐酸替罗非班等类似药物存在常温干燥法及真空干燥法的干燥手段。但申请人注意到，常温干燥法、真空干燥法干燥盐酸替罗非班湿品通常存在外观不佳的缺点，同时也存在水分偏高及杂质较多的缺点。有鉴于此，有必要对现有技术中的干燥盐酸替罗非班的方法予以改进，以解决上述问题。

技术实现要素：

本发明的目的在于公开一种盐酸替罗非班的干燥方法，用以降低盐酸替罗非班的含水率，并避免干燥后的盐酸替罗非班出现发黄现象，克服盐酸替罗非班中的杂质偏多的缺陷。

为实现上述目的，本发明提供了一种盐酸替罗非班的干燥方法，采用高效沸腾干燥机对盐酸替罗非班湿品进行沸腾干燥；

其中，高效沸腾干燥机中的干燥温度为40～50℃，干燥时间为10～20分钟，空气流量30～70m³/h。

作为本发明的进一步改进，高效沸腾干燥机中的干燥温度为45±4℃，干燥时间为12～18分钟，空气流量40～60m³/h。

作为本发明的进一步改进，高效沸腾干燥机中的干燥温度为45±2℃，干燥时间为12～18分钟，空气流量40～60m³/h。

作为本发明的进一步改进，高效沸腾干燥机中的干燥温度为45±1℃，干燥时间为15分钟，空气流量45～55m³/h。

作为本发明的进一步改进，高效沸腾干燥机中的干燥温度为45℃，干燥时间为15分钟，空气流量50m³/h。

作为本发明的进一步改进，所述盐酸替罗非班湿品的含水率为8.55％。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：采用本发明所揭示的一种盐酸替罗非班的干燥方法所制得的盐酸替罗非班中的含水率较低，外观呈类白色固体，符合配制盐酸替罗非班氯化钠注射液的要求，并具有不易结块且杂质含量较低的优点。

附图说明

图1为常压干燥法制得的盐酸替罗非班的高效液相色谱图；

图2为真空干燥法制得的盐酸替罗非班的高效液相色谱图；

图3为冷冻干燥法制得的盐酸替罗非班的高效液相色谱图；

图4为采用发明所揭示的一种盐酸替罗非班的干燥方法制得的盐酸替罗非班的高效液相色谱图。

具体实施方式

下面结合附图所示的各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。

发明所揭示的一种盐酸替罗非班的干燥方法，在高效沸腾干燥机中采用沸腾干燥方法对盐酸替罗非班湿品进行沸腾干燥，并载明一下具体实施例。

实施例1

取盐酸替罗非班湿品适量，盐酸替罗非班湿品的含水率为8.55％。采用高效沸腾干燥机对盐酸替罗非班湿品进行沸腾干燥，高效沸腾干燥机的功率2.3kw。其工艺条件为：干燥温度44℃，干燥时间10分钟，空气流量70m³/h。

实施例2

取盐酸替罗非班湿品适量，盐酸替罗非班湿品的含水率为8.55％。采用高效沸腾干燥机对盐酸替罗非班湿品进行沸腾干燥，高效沸腾干燥机的功率2.3kw。其工艺条件为：干燥温度41℃，干燥时间12分钟，空气流量60m³/h。

实施例3

取盐酸替罗非班湿品适量，盐酸替罗非班湿品的含水率为8.55％。采用高效沸腾干燥机对盐酸替罗非班湿品进行沸腾干燥，高效沸腾干燥机的功率2.3kw。其工艺条件为：干燥温度43℃，干燥时间15分钟，空气流量45m³/h。

实施例4

取盐酸替罗非班湿品适量，盐酸替罗非班湿品的含水率为8.55％。采用高效沸腾干燥机对盐酸替罗非班湿品进行沸腾干燥，高效沸腾干燥机的功率2.3kw。其工艺条件为：干燥温度46℃，干燥时间18分钟，空气流量30m³/h。

实施例5

取盐酸替罗非班湿品适量，盐酸替罗非班湿品的含水率为8.55％。采用高效沸腾干燥机对盐酸替罗非班湿品进行沸腾干燥，高效沸腾干燥机的功率2.3kw。其工艺条件为：干燥温度47℃，干燥时间20分钟，空气流量55m³/h。

实施例6

取盐酸替罗非班湿品适量，盐酸替罗非班湿品的含水率为8.55％。采用高效沸腾干燥机对盐酸替罗非班湿品进行沸腾干燥，高效沸腾干燥机的功率2.3kw。其工艺条件为：高效沸腾干燥机中的干燥温度为49℃，干燥时间12分钟，空气流量70m³/h。

实施例7

取盐酸替罗非班湿品适量，盐酸替罗非班湿品的含水率为8.55％。采用高效沸腾干燥机对盐酸替罗非班湿品进行沸腾干燥，高效沸腾干燥机的功率2.3kw。其工艺条件为：高效沸腾干燥机中的干燥温度为42℃，干燥时间15分钟，空气流量60m³/h。

实施例8

取盐酸替罗非班湿品适量，盐酸替罗非班湿品的含水率为8.55％。采用高效沸腾干燥机对盐酸替罗非班湿品进行沸腾干燥，高效沸腾干燥机的功率2.3kw。其工艺条件为：高效沸腾干燥机中的干燥温度为40℃，干燥时间20分钟，空气流量50m³/h。

实施例9

取盐酸替罗非班湿品适量，盐酸替罗非班湿品的含水率为8.55％。采用高效沸腾干燥机对盐酸替罗非班湿品进行沸腾干燥，高效沸腾干燥机的功率2.3kw。其工艺条件为：高效沸腾干燥机中的干燥温度为48℃，干燥时间12分钟，空气流量60m³/h。

实施例10

取盐酸替罗非班湿品适量，盐酸替罗非班湿品的含水率为8.55％。采用高效沸腾干燥机对盐酸替罗非班湿品进行沸腾干燥，高效沸腾干燥机的功率2.3kw。其工艺条件为：高效沸腾干燥机中的干燥温度为48℃，干燥时间15分钟，空气流量50m³/h。

实施例11

取盐酸替罗非班湿品适量，盐酸替罗非班湿品的含水率为8.55％。采用高效沸腾干燥机对盐酸替罗非班湿品进行沸腾干燥，高效沸腾干燥机的功率2.3kw。其工艺条件为：高效沸腾干燥机中的干燥温度为50℃，干燥时间为20分钟，空气流量50m³/h。

本发明所用到的盐酸替罗非班是替罗非班成盐后未经干燥的样品，呈白色浆状。本发明所用的盐酸替罗非班干燥方法，是经过筛选得来，以下通过实验进一步说明。

筛选实验

通过考察盐酸替罗非班的性状、水分、有关物质筛选其干燥方式。性状由目视法观察；水分由卡尔费休水分测定仪进行测定；有关物质用高效液相色谱仪进行检测。其中，有关物质主要是在生产过程中引入的起始原料、中间体、副产物，以及贮藏过程中的降解产物。简而言之，即指除了主成分(即盐酸替罗非班)之外的有机杂质。

材料与设备

材料：盐酸替罗非班成盐后的浆状物，由无锡富泽药业有限公司制备。

设备：sd101-1电热鼓风干燥箱(上海苏达实验仪器有限公司)；dzf-6050真空干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司)；fg-100高效沸腾干燥机(常州力健制粒干燥设备有限公司)；lyo-2.0冷冻干燥机(上海东富龙冷冻设备厂)；agilet1100高效液相色谱仪(安捷伦科技)；akf-2010v全自动卡尔费休水分测定仪(上海禾工科学仪器有限公司)。

实验方法

色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以流动相a：0.025mol/l磷酸二氢钾(用磷酸调节ph至2.3)-乙腈(磷酸二氢钾与乙腈的体积比为90:10)；流动相b：乙腈，按下表进行梯度洗脱；检测波长为227nm；流速：1.0ml/min；柱温：35℃。梯度洗脱过程如下表格一所示。

表格一

供试品溶液的配制：精密称取盐酸替罗非班样品约10mg，置于20ml量瓶中，用50％乙腈水溶液溶解样品，并稀释至刻度。

测定法：精密量取供试品溶液10μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算杂质含量。

为了证明本发明所揭示的盐酸替罗非班干燥方法相对于现有技术所存在的其他类似干燥手段的技术效果，进行如下试验。

(1)常压干燥法：

取约100g盐酸替罗非班湿品，鼓风干燥箱温度设为50℃，干燥24h，考察样品性状、含水量、有关物质。

(2)真空干燥法：

真空干燥箱温度设为40℃，待温度稳定后，放入样品，并关闭箱门，抽真空，当真空度达到工艺要求时开始计时，干燥时间24h。

(3)冷冻干燥法：

取约100g样品，放入托盘内，预冻至-35℃，速率为0.5～0.6℃/min，保持4h后开启真空泵，当真空度达到20pa以下时，升华20h至干燥终点。

(4)沸腾干燥法(即本发明一种盐酸替罗非班的干燥方法)：

取约100g盐酸替罗非班湿品，置于料筒内，高效沸腾干燥机干燥温度设为45℃，干燥时间设为15分钟，空气流量50m³/h。

(1)～(4)对比实验结果如下表格二所示。

表格二

由以上表格二的高效液相色谱检测结果可知，同时结合图1至图4所示，申请人发现用常压干燥法及真空干燥法两种方式干燥盐酸替罗非班，最终干燥得到的盐酸替罗非班的外观呈淡黄色。由于盐酸替罗非班最终配制形成的制剂是盐酸替罗非班氯化钠注射液，要求是无色澄清，因此外观指标已经不符合要求。

另外，用此两种干燥方法干燥盐酸替罗非班，存在水分含量偏高的缺点，尤为关键的是盐酸替罗非班的有关物质，总杂质含量从0.05％分别增加至0.46％、0.38％，有关物质呈明显变化，质量不符合要求。采用冷冻干燥方式干燥本品，外观符合要求，但水分含量较高，且总杂质含量从0.05％增加至0.28％，呈明显变化。用沸腾干燥法干燥本品，性状、水分、杂质含量均符合要求。

综合分析以上四种不同干燥方式的试验数据，最终确定沸腾干燥法适于盐酸替罗非班湿品的干燥。在高效沸腾干燥机的功率2.3kw的前提下，其最佳工艺条件为：干燥温度45℃，干燥时间15分钟，空气流量50m³/h。

同时，参图1至图4可知，申请人发现，图1中检出盐酸替罗非班的出峰时间为25.371min，并具有6个有关物质的检出峰；图2中检出盐酸替罗非班的出峰时间为25.480min，并具有8个有关物质的检出峰；图3中检出盐酸替罗非班的出峰时间为25.917min，并具有6个有关物质的检出峰；图4中检出盐酸替罗非班的出峰时间为25.608min，并仅有4个有关物质的检出峰。由此可知，采用沸腾干燥法对盐酸替罗非班湿品进行干燥后所得的盐酸替罗非班中的有关物质的个数(即杂质的个数)明显地得到了降低，从而提高了最终制得的盐酸替罗非班纯度。

上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。